皮膚是我們抵御毒素和紫外線(xiàn)等多種外在傷害的第一道屏障，每天除了會(huì )受到來(lái)自環(huán)境導致的DNA損傷外，也面臨著(zhù)內源性DNA損傷或DNA復制錯誤的問(wèn)題，致使人體的體細胞基因組發(fā)生單堿基取代，插入和缺失，重排和拷貝數變化等突變，最終導致癌癥等疾病的發(fā)生。這些引起突變甚至致癌的機制已然眾所周知，但由于研究技術(shù)的限制，我們仍未能準確測定皮膚中DNA損傷的來(lái)源及其對健康無(wú)癌組織中基因組穩定性的影響。
近日，來(lái)自美國國立衛生研究院的研究人員在《PLOS Genetics》上發(fā)表了題為UV-exposure, endogenous DNA damage, and DNA replication errors shape the spectra of genome changes in human skin的研究成果，首次測定了皮膚細胞中發(fā)生的不同類(lèi)型的基因組DNA突變，發(fā)現紫外線(xiàn)誘導的堿基取代、插入和缺失即使在防曬皮膚中也很突出。
為了充分表征皮膚細胞中DNA損傷的來(lái)源及誘變結果，研究人員對21位黑人和白人（年齡在25至79歲間）捐贈的髖部皮膚的成纖維細胞和黑素細胞進(jìn)行了單細胞全基因組測序及全血DNA測序。在將同一供體的成纖維細胞和黑素細胞全基因組序列與血液DNA序列比對之后，在每個(gè)克隆譜系中共檢測到402至14029個(gè)堿基突變，主要表現為C?T取代（堿基C突變?yōu)門(mén)），且堿基突變的數量和類(lèi)型在這兩種皮膚細胞克隆中相似。
對樣本中這些主要突變的特征與突變數據庫比對分析后，研究人員發(fā)現之前在癌癥中鑒定出的突變在這些樣本中表現出了過(guò)度表達。研究人員還檢測到與紫外線(xiàn)相關(guān)的yCn?yTn、nTt?nCt及CC?TT突變。由于髖部皮膚基本處于避光遮陽(yáng)狀態(tài)，該發(fā)現也表明紫外線(xiàn)誘導的自發(fā)胞嘧啶脫氨引起的堿基取代和C?T變化在遮陽(yáng)皮膚細胞中也普遍存在。
隨后，研究人員對這些樣本進(jìn)行了高深度的全外顯子測序和單核苷酸變異（SNV）分析，發(fā)現健康皮膚細胞中的突變負荷與癌癥細胞的突變負荷相似，從中鑒定出了樣本中等位基因頻率低于10％的癌癥驅動(dòng)因素的存在，這表明正常的陽(yáng)光遮蔽的人類(lèi)皮膚仍攜帶相當比例的癌癥驅動(dòng)突變。
除了單雙核苷酸突變，研究人員還檢測到7至71個(gè)插入缺失和1至14個(gè)結構變異。其中插入缺失可分為單堿基插入或缺失和大于五個(gè)或更多個(gè)核苷酸的缺失，內源性誘導的體細胞突變和單堿基插入缺失會(huì )以每年0.4和0.22個(gè)突變的速率隨供體的年齡線(xiàn)性增加；而在幾乎所有樣品中均被鑒定出的大于五個(gè)或更多個(gè)核苷酸的缺失，被發(fā)現可能和與紫外線(xiàn)有關(guān)的以三核苷酸為中心的yCn至yTn突變特征相關(guān)，且不隨年齡而增加，這也說(shuō)明紫外線(xiàn)誘導的DNA雙鏈斷裂可能是人類(lèi)皮膚細胞中五個(gè)或五個(gè)以上堿基缺失的潛在原因。
由于捐贈者中包括5名非裔或黑人和16名白人，研究人員對兩個(gè)種族間體細胞基因組變化的積累進(jìn)行了對比分析，發(fā)現無(wú)論是皮膚成纖維細胞還是黑素細胞，白人樣本中的總堿基突變量均顯著(zhù)高于非裔或黑人捐贈者，且白人樣本中由紫外線(xiàn)誘導的突變增加也顯著(zhù)多于黑人。不過(guò)，這些皮膚細胞中的突變在男性和女性間并未檢測到明顯不同。
研究人員表示，由于皮膚色素中黑色素含量較高，黑人可能會(huì )受到更好的紫外線(xiàn)防護，黑人的皮膚癌發(fā)病率比白人要低得多這一事實(shí)也與該猜想一致。
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