說(shuō)起抗生素這個(gè)名詞，似乎陌生中透漏著(zhù)一絲熟悉，可能很多時(shí)候我們會(huì )覺(jué)得生活中見(jiàn)到的頻率很高，但更大的概率其實(shí)是出現在一些影視劇中，這樣的橋段大家肯定不會(huì )陌生：地下黨在敵占區浴血奮戰，跟鬼子斗智斗勇，費盡千辛萬(wàn)苦搞到一些盤(pán)尼西林（Penicillin）送回到后方，以提供藥物物資援助。因此出了這樣的一句俗語(yǔ)——“外行看戰術(shù)，內行看后勤。”

       二戰中最重要的藥物可能就屬于抗生素盤(pán)尼西林——即青霉素，但歷經(jīng)了這么多年的發(fā)展，它早已淡出了我們的視野，越來(lái)越多的抗生素如雨后春筍般涌現出來(lái)，但抗生素大范圍和大批量所導致的一項非常致命的問(wèn)題（耐藥性）就逐漸凸顯出來(lái)。這是一項全球性的危機與挑戰，需要全球合作和全面努力，以設計和生產(chǎn)有效的抗菌劑，從而限制耐藥性病原體的傳播?？咕囊驗榭咕钚愿?、抗菌譜廣、種類(lèi)多、可供選擇的范圍廣、靶菌株不易產(chǎn)生抗性突變等原因，而被認為將會(huì )在醫藥工業(yè)上有著(zhù)廣闊的應用前景。目前，已有多種多肽抗生素正在進(jìn)行臨床前的可行性研究，其中magainins已經(jīng)進(jìn)入三期臨床試驗階段。

       抗菌肽簡(jiǎn)介

       抗菌肽是指體內經(jīng)誘導而產(chǎn)生的一類(lèi)具有抗菌活性的堿性多肽物質(zhì)，分子量在2000～7000左右，由20～60個(gè)氨基酸殘基組成。這類(lèi)活性多肽多數具有強堿性、熱穩定性以及廣譜抗菌等特點(diǎn)。

       抗菌肽根據其結構可大致分為四類(lèi)：螺旋型、片狀、延伸型和環(huán)狀。有些抗菌肽完全由一個(gè)螺旋或薄片組成，而另一些則具有更復雜的結構。延伸肽的特點(diǎn)是缺乏可識別的結構基序。但是，它們含有大量的特定氨基酸，如精氨酸、色氨酸、甘氨酸和組氨酸，其三維抗菌肽結構的多樣性如下圖所示：

       抗菌肽在昆蟲(chóng)防御系統中發(fā)揮關(guān)鍵作用的第一個(gè)證據是在1996年獲得的，當時(shí)Ho mann及其同事證明了去除抗菌肽合成的遺傳機制會(huì )使果蠅容易受到真菌感染[1]。之后，隨著(zhù)抗菌肽在哺乳動(dòng)物宿主防御中的重要作用的發(fā)現，抗菌肽的科學(xué)研究和臨床應用越來(lái)越受到重視。從那時(shí)起，幾乎所有的多細胞生物都發(fā)現并鑒定了抗菌肽。目前抗菌肽數據庫含有超過(guò)3000種 抗菌肽，預計這一數字將在未來(lái)幾年會(huì )得到進(jìn)一步的增加。

       抗菌肽的作用機制

       抗菌肽最普遍的作用機制是通過(guò)它們在細菌細胞膜上的直接活性。簡(jiǎn)而言之，抗菌肽結合導致膜電位的破壞、膜通透性的改變和代謝物的滲漏，最終導致細菌細胞死亡[2]?？咕牡膸щ娦杂兄谒鼈兣c細菌膜相互作用的能力。大多數抗菌肽具有凈正電荷，因此被稱(chēng)為陽(yáng)離子抗菌肽。陽(yáng)離子抗菌肽和陰離子細菌膜之間的靜電相互作用穩定了抗菌肽與細菌膜的結合。隨后，細菌膜被破壞，導致抗菌肽進(jìn)入膜中，通常形成孔隙。

       抗菌肽的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們對傳統抗生素存在固定的生物靶點(diǎn)。此外，許多抗菌肽的一個(gè)獨特特性是它們的多種作用機制，它們共同構成了它們的整體抗菌活性。例如，人源cathelicidin LL-37表現出直接的抗菌殺滅、免疫調節和抗生物膜活性[3]。LL-37最常見(jiàn)的作用是作用于細菌細胞膜，同時(shí)也能調節促發(fā)炎和抗發(fā)炎免疫反應。此外，LL-37在生理相關(guān)濃度下發(fā)揮抗生物膜活性，遠低于其體外最低抑制濃度（MIC）。因此，抗菌肽，如LL-37，具有多樣性和劑量依賴(lài)性的作用機制。

       抗菌肽的治療潛力

       抗菌肽通過(guò)多種機制和不同途徑發(fā)揮作用的能力，不僅增加了其抗菌活性，而且降低了發(fā)生耐藥性的傾向。通過(guò)多種途徑發(fā)揮作用可以很大程度上降低細菌同時(shí)獲得多種突變的可能性，這使得抗菌肽在耐藥性上具有很好的治療潛力。此外，由于許多抗菌肽作用于細菌的細胞膜位點(diǎn)，細菌必須完全重新設計其細胞膜的結構才能發(fā)生突變，需要在較長(cháng)時(shí)間內才可能發(fā)生多個(gè)突變[4]。在癌癥化療中，聯(lián)合使用多種機制不同的藥物來(lái)限制腫瘤的耐藥性是很常見(jiàn)的[5]。然而，多種藥物的使用增加了化療的潛在副作用和**。因此，具有多種互補機制的單一抗菌肽藥物可能具有相同的抗菌效果，且副作用最小。

       抗菌肽的這些優(yōu)良特性也由此產(chǎn)生了與抗生素合用的另一個(gè)潛在的治療方案，即抗菌肽與抗生素聯(lián)合治療，這可以在很大程度上減少或繞過(guò)抗生素耐藥行為的發(fā)生。例如，抗菌肽DP7聯(lián)合治療可以很好的根除金黃色葡萄球菌、大腸桿菌對萬(wàn)古霉素和阿奇霉素的耐藥性。這表明了一種藥物的**或副作用在低劑量聯(lián)合使用時(shí)可以降低的臨床相關(guān)性?？咕牟粌H表現出與抗生素的協(xié)同作用，而且還可能與免疫系統的組成部分協(xié)同作用[6]。

       盡管目前有大量的天然抗菌肽發(fā)揮了優(yōu)異的療效，但依舊有很多的潛在修飾可以用來(lái)產(chǎn)生新的抗菌肽。例如，類(lèi)肽是一種對蛋白質(zhì)水解有抵抗力的肽模擬物，因此可延長(cháng)其半衰期用于治療。在這類(lèi)肽模擬物中，側鏈附加在氮原子上，而不是附加在α碳上?？咕膍againin的合成模擬物已被開(kāi)發(fā)用于調節芳香基團的構象和調整分子上的總電荷。在這種magainin模擬物中也觀(guān)察到增強的免疫調節活性，包括中性粒細胞趨化物和增強的巨噬細胞活化。

       抗菌肽的未來(lái)展望

       全球呼吁采取行動(dòng)，開(kāi)發(fā)新型抗菌化合物，以避免下一次抗菌危機。大量的抗菌肽正在進(jìn)行臨床試驗，顯示了其臨床潛力。作為一類(lèi)很有前途的抗菌化合物，抗菌肽仍有許多工作要做。臨床試驗中的許多抗菌肽由于試驗設計不當或缺乏有效性而未能推向市場(chǎng)。因此，對肽基抗菌劑與復雜人類(lèi)環(huán)境之間相互作用的更多研究將有助于評估這些藥物的真正潛力。

       化學(xué)修飾抗菌肽結構的能力幾乎是無(wú)限可能的。確定一個(gè)共同的藥效團和理想的修改將提高能力的化合物進(jìn)行臨床試驗。事實(shí)上，臨床試驗中的許多化合物都經(jīng)過(guò)某種化學(xué)修飾，以提高其可藥用性。在這個(gè)過(guò)程中，我們積極利用先進(jìn)的數字圖書(shū)館和建模軟件的開(kāi)發(fā)將進(jìn)一步優(yōu)化這些化合物的開(kāi)發(fā)，使得成功性和療效不斷優(yōu)化。

       最后必須要強調的是，雖然抗菌肽的設計與開(kāi)發(fā)是一項意義深遠的工作，但我們決不能重蹈覆轍，必須努力限制對新型抗菌化合物的耐藥率。雖然研究表明抗菌肽具有較低的抗藥性?xún)A向，但這種現象是不可避免的進(jìn)化結果。不斷開(kāi)發(fā)多種抗菌化合物和抗菌作用機制將有助于限制抗生素耐藥性的影響。此外，當一種新的抗菌藥物投放市場(chǎng)時(shí)，它將需要詳細的監測和管理。限制在非必要病例中使用抗菌藥物，或與抗生素合用，將進(jìn)一步限制耐藥菌的風(fēng)險。

       參考文獻：

       1.Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, et al. The dorsoventral regulatory gene cassette sp?tzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults[J]. Cell, 1996, 86(6): 973-983.

       2.Kumar P, Kizhakkedathu J N, Straus S K. Antimicrobial peptides: diversity, mechanism of action and strategies to improve the activity and biocompatibility in vivo[J]. Biomolecules, 2018, 8(1): 4.

       3.Bucki R, Leszczyńska K, Namiot A, et al. Cathelicidin LL-37: a multitask antimicrobial peptide[J]. Archivum immunologiae et therapiae experimentalis, 2010, 58(1): 15-25.

       4.Marr A K, Gooderham W J, Hancock R E W. Antibacterial peptides for therapeutic use: obstacles and realistic outlook[J]. Current opinion in pharmacology, 2006, 6(5): 468-472.

       5.Suzuki N, Hazama S, Iguchi H, et al. Phase II clinical trial of peptide cocktail therapy for patients with advanced pancreatic cancer: VENUS‐PC study[J]. Cancer science, 2017, 108(1): 73-80.

       6.Pasupuleti M, Schmidtchen A, Malmsten M. Antimicrobial peptides: key components of the innate immune system[J]. Critical reviews in biotechnology, 2012, 32(2): 143-171.