“21世紀將是手性 藥物發(fā)展的世紀。
——中國科學(xué)院上海有機研究所林國強院士”
手性 藥物（chiral drug），是指藥物分子結構中引入手性中心后，得到的一對互為實(shí)物與鏡像的對映異構體。每一對化學(xué)純的對映異構體的理化性質(zhì)有所不同（不僅僅體現在旋光性上），根據不同的命名法則可以被命名為R-型或S-型、D-型或L-型、左旋或右旋。
歷史上達爾文、華萊士等博物學(xué)家和生物學(xué)家都曾給宏觀(guān)上的生物手性現象給與了大量關(guān)注，例如達爾文就寫(xiě)過(guò)Movement and Habits of Climbing Plants（《攀緣植物的運動(dòng)和習性》）一書(shū)，在書(shū)中列出一張表，描述了42種攀緣植物，其中多數藤本植物莖蔓的螺旋是右手性的，而只有11種具有左手性。我們生活中觀(guān)察到最多就是植物的左右旋生長(cháng)，牽?；ㄏ?ldquo;左”盤(pán)，而啤酒花向“右”爬。
為什么一定要對這些藥物分出個(gè)左右呢？?jì)煞N難道還有不同嗎？確實(shí)，手性 藥物與非手性 藥物有很大不同，有時(shí)候左右兩種純異構體的藥性差不多，有時(shí)卻差別很大，對在人體中甚至一種有利，一種有害。那么在這里就必須再把臭名昭著(zhù)的“海豹兒”事件拿出來(lái)說(shuō)一說(shuō)了。
有沒(méi)有覺(jué)得看得特別膈應，這就是手性 藥物的“鍋”！大家熟知的“反應停（沙利度胺）”事件。20世紀50至60年代初期，沙利度胺在全球除美國以外的地方廣泛使用。沙利度胺能有效地阻止女性懷孕早期的嘔吐，但卻由于妨礙孕婦對胎兒的血液供應，導致大量無(wú)手腳的“海豹畸形嬰兒”出生，因此在后來(lái)的三十年里被禁止作為孕婦止吐藥使用。后來(lái)研究發(fā)現，之所以會(huì )發(fā)生這樣的悲劇是因為“沙利度胺”具有左旋和右旋兩種結構，左旋體具有治療作用，可以減輕孕婦的早期妊娠反應，但是它的手性伙伴（右旋體）卻具有致畸性，導致了如上圖所示的畸形嬰兒的出現。
因此了解手性 藥物兩種對映異構體的藥物性質(zhì)是非常重要的，直接關(guān)乎用藥者的健康安全，從而引出了手性拆分的概念。為了更好更合理的用藥，需要通過(guò)拆分手段得到手性 藥物的單一對映異構體，實(shí)現外消旋藥物中兩種純對映異構體的分離，這就是“手性拆分”。因此，為了用藥者的安全，重要的事情說(shuō)三遍：
手性 藥物拆分很重要！
手性 藥物拆分很重要！
手性 藥物拆分很重要！
手性 藥物的拆分方法
手性 藥物拆分重要性不言而喻，早在1848年，法國化學(xué)家L. Pasteur在顯微鏡下用鑷子將右旋和左旋酒石酸拆分以來(lái)。至今為止，在無(wú)數的科學(xué)工作者的不斷探索之下，業(yè)界已有的一些有效的拆分方法。下表概述了幾種常見(jiàn)的拆分方法的信息以及優(yōu)缺點(diǎn)，包括機械拆分法、播種結晶法、結晶法（直接結晶法&非對映體鹽拆分法）、生物拆分法、色譜拆分法、共晶拆分法。本文為大家簡(jiǎn)單介紹了廣泛使用的色譜拆分法，重點(diǎn)介紹了一種新興的手性拆分方法——藥物共晶。
01 色譜法
上述幾種拆分方法中，色譜法以其拆分快速、高效，同時(shí)獲得的對映體純度高的特點(diǎn)被廣泛使用。色譜法以色譜分離技術(shù)為基礎，引入手性環(huán)境（不對稱(chēng)中心），使藥物對映體之間呈現理化性質(zhì)的差異，從而實(shí)現拆分。其中直接法是將不對稱(chēng)中心引入分子間，間接法是引入分子內。
02 藥物共晶
相對應用廣泛的色譜法而言，大家對藥物共晶的概念還比較陌生。藥物共晶定義為由至少兩種組分即API（Active Pharmaceutical Ingredient）和CCF（CocrystalFormer）組成的晶體，在溶液中通過(guò)氫鍵、π-π相互作用等作用力結合在一起，在室溫下是固體。
將藥物共晶的思路巧妙的運用到手性拆分里，是一個(gè)很好的創(chuàng )新點(diǎn)。雖然現藥物共晶實(shí)現手性拆分并未大批量工業(yè)使用，但從目前情況來(lái)看，藥物共晶有著(zhù)非常好的應用前景，一方面它的拆分效果也很好，設備要求不苛刻，避免了手性色譜的復雜操作和昂貴的成本，另一方面它也不需要復雜的理論研究，通過(guò)三元相圖找到合適的結晶區就行。在這里以左乙拉西坦拆分外消旋布洛芬為例進(jìn)行介紹：通過(guò)方向依賴(lài)性強烈的氫鍵作用實(shí)現手性 藥物的拆分，對映體純API僅與手性CCF的兩種對映體之一形成共晶，但不會(huì )生成對映異構體對。
為了使用對映特異性共結晶從外消旋混合物中分離S-布洛芬，需要滿(mǎn)足兩個(gè)條件：
（1）所選擇的結晶條件（溶劑的性質(zhì)和數量，以及溫度）需要允許共晶形成；
（2）區域（II）（或者（I + II））需要穿過(guò)外消旋組合物線(xiàn)（相圖中的紅色線(xiàn)）。
從以上拆分效果可以看出藥物共晶的優(yōu)勢：86.1%的對映純異構體。與使用一對非對映體鹽的經(jīng)典手性拆分不同，此處開(kāi)發(fā)的拆分技術(shù)是對映特異性的，差異最可能是由于共晶中氫鍵模式的高度定向性質(zhì)。添加的手性拆分劑與目標兩種對映體中的僅一種特異性地共結晶，并且不能與另一種形成共晶。這種新型拆分技術(shù)特別有用，因為它可以在單一拆分步驟中獲得高效率，并且可以進(jìn)一步用于不易形成或不易形成鹽的一系列化合物。但是必須承認，到目前為止，還是手性色譜法才能實(shí)現最有效的有效拆分。
手性 藥物拆分市場(chǎng)前景
自1999年以來(lái)，手性 藥物發(fā)展迅速，大量占據了市售藥物的市場(chǎng)以及銷(xiāo)售份額，手性 藥物的發(fā)展方興未艾。根據不完全統計，目前世界上藥物的使用總數目已經(jīng)超過(guò)了2000種（不包括因為副作用已被禁用的），在這其中，手性 藥物的數目超過(guò)了50%，而根據最新統計分析，目前臨床使用的200多種藥物中，手性 藥物也已經(jīng)超過(guò)了120種，目前各大藥企正在研發(fā)的藥物中，手性 藥物占到了2/3以上。全球每年手性 藥物銷(xiāo)售增速大于15%，而在我國手性 藥物市場(chǎng)份額更是超過(guò)千億元。
其中色譜法以其獨特的拆分優(yōu)勢站了手性拆分的半壁江山，具有良好的市場(chǎng)，但是由于成本高、操作復雜的特點(diǎn)無(wú)法大規模功能工廠(chǎng)化使用。而大部分的工廠(chǎng)化使用的仍是結晶法，結晶法在純度要求不是很高的情況下，利用結晶器便于連續生產(chǎn)。共晶的方法作為一種新型的技術(shù)，雖然目前未在市場(chǎng)上推廣使用，但是隨著(zhù)手性試劑的不斷開(kāi)發(fā)，特異性研究的不斷深入，必將在未來(lái)發(fā)揮更好的作用！
結語(yǔ)
“21世紀將是手性 藥物發(fā)展的世紀。”中國科學(xué)院上海有機研究所林國強院士曾經(jīng)在一次醫藥企業(yè)峰會(huì )上如是說(shuō)。綜上所述，隨著(zhù)手性 藥物的不斷開(kāi)發(fā)和手性拆分技術(shù)的不斷深入，手性 藥物在未來(lái)必將“大有所為”！藥物共晶拆分法將有更大的利用和利潤空間！
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