生長(cháng)激素缺乏癥即人們常說(shuō)的侏儒癥，是由于腦垂體的生長(cháng)激素分泌功能障礙引起的。生長(cháng)激素缺乏癥會(huì )影響兒童的身體發(fā)育，比如比同齡兒童身高矮、體重輕等。未接受治療的患有生長(cháng)激素缺乏癥的兒童生長(cháng)發(fā)育受損、脂肪含量增加、肌肉量減少和骨密度下降，并導致心血管疾病風(fēng)險增加。

       根據中華醫學(xué)會(huì )的數據顯示，目前中國矮身材兒童的數量近4000萬(wàn)，存量巨大，而4-15歲需要治療的患兒大約700萬(wàn)名左右，但是目前每年就診的患者數量不到30萬(wàn)名，真正接受治療的患者不足3萬(wàn)名，藥物治療滲透率不到1%，相對于歐美發(fā)達國家10%以上的滲透率具有巨大提高空間，重組人生長(cháng)激素在國內市場(chǎng)具備巨大的潛在空間。

       長(cháng)效生長(cháng)激素年化費用近20萬(wàn)

       目前，兒童生長(cháng)激素缺乏癥患者的常用藥物為重組人生長(cháng)激素，包括粉針、水針和長(cháng)效劑型，其中短效生長(cháng)激素的具體治療方案為：每周接受6-7次生長(cháng)激素替代治療，皮下注射劑量為22-35μg/kg/d（0.16-0.24mg/kg/周）或者按照每周每平方米體表面積12IU（4mg）的劑量進(jìn)行靜脈注射，直至骨骺線(xiàn)閉合。長(cháng)效生長(cháng)激素的推薦使用劑量為0.2mg/kg/次，每周皮下注射給藥1次。從藥品招標信息得知，生長(cháng)素粉針年化費用近1.9萬(wàn)元，水針年化費用在4.2萬(wàn)元左右，而長(cháng)效劑型的年化費用在19.6萬(wàn)元左右。

       兒童作為重組人生長(cháng)激素的主要治療對象，采用上述每日注射的治療方案容易造成兒童患者生理上的不適以及心理上的恐懼，從而對治療產(chǎn)生排斥心理，治療依從性相對較差。另有研究表明，一周若跳過(guò)1-2次注射將會(huì )明顯降低治療效果，因此，目前市場(chǎng)上迫切需要長(cháng)效生長(cháng)激素的研發(fā)，長(cháng)效生長(cháng)激素與短效的生長(cháng)激素治療效果相同，但會(huì )降低注射的頻率，患者依從性更高。

       目前，國內唯一上市的長(cháng)效生長(cháng)激素制劑為2014年獲批的金賽藥業(yè)的聚乙二醇重組人生長(cháng)激素注射液，根據公開(kāi)數據顯示，目前該長(cháng)效制劑的銷(xiāo)售額約占整個(gè)生長(cháng)激素市場(chǎng)的11%，但因其單價(jià)較高，故目前長(cháng)效制劑的銷(xiāo)量并不高。

       60億美元！2030年全球兒童生長(cháng)激素缺乏癥治療市場(chǎng)規模

       根據Frost&Sullivan的數據顯示（如下圖所示），2018-2030年，全球兒童生長(cháng)激素缺乏癥的治療的市場(chǎng)規模均按照年復合增長(cháng)率6.4%遞增，預計到2030年全球兒童生長(cháng)激素缺乏癥的治療的市場(chǎng)規模將達到60億美元。另外，中國兒童生長(cháng)激素缺乏癥的治療的市場(chǎng)規模在2014-2018年按照年復合增長(cháng)率33.5%遞增，2018-2030年中國市場(chǎng)規模預計按照15.7%遞增，預計2030年中國兒童生長(cháng)激素缺乏癥的治療的市場(chǎng)規模也將達到32億美元，約合人民幣221.36億元人民幣。

圖1 全球兒童生長(cháng)激素缺乏癥治療市場(chǎng)規模

（2014-2030E）

數據來(lái)源：天境生物招股說(shuō)明書(shū)

圖2中國兒童生長(cháng)激素缺乏癥治療市場(chǎng)規模

（2014-2030E）

數據來(lái)源：天境生物招股說(shuō)明書(shū)

       11個(gè)長(cháng)效生長(cháng)激素藥物在研，2款已遞交上市申請

       目前，全球關(guān)于生長(cháng)激素的主要研發(fā)趨勢為長(cháng)效劑型的生長(cháng)激素，已經(jīng)獲批上市并仍然在市場(chǎng)銷(xiāo)售的長(cháng)效劑型的生長(cháng)激素包括2014年在中國獲批的金賽藥業(yè)研發(fā)的聚乙二醇重組人生長(cháng)激素注射液以及2020年9月在美國獲批的諾和諾德研發(fā)的Somapacitan。

       Somapacitan采用生長(cháng)激素白蛋白綁定技術(shù)，通過(guò)在重組人生長(cháng)激素骨架上的單位點(diǎn)突變，使終端脂肪酸與白蛋白之間形成非共價(jià)結合，這一修飾方式能夠降低腎 臟排泄，延長(cháng)體內的半衰期，從而形成長(cháng)效劑型的生長(cháng)激素。

       據藥智數據，目前，Somapacitan已經(jīng)在中國獲得臨床試驗默示許可。金賽藥業(yè)研發(fā)的聚乙二醇重組人生長(cháng)激素注射液是由重組人生長(cháng)激素與分支型PEG組成的共價(jià)偶聯(lián)物，所使用的重組人生長(cháng)激素是通過(guò)基因重組大腸桿菌分泌型表達技術(shù)生產(chǎn)，而后通過(guò)PEG對其進(jìn)行修飾形成，能夠延長(cháng)其在人體血液中的半衰期，減少注射頻率，提高患者的依從性，從而提高治療效果。

       目前，全球處于臨床在研狀態(tài)的長(cháng)效生長(cháng)激素藥物有11個(gè)，其中，2個(gè)已經(jīng)遞交上市申請；2個(gè)項目臨床III期已經(jīng)完成；2個(gè)項目仍處于臨床III期進(jìn)行中，其余項目的臨床狀態(tài)如下表所示。

表1 全球臨床在研的長(cháng)效生長(cháng)激素藥物

數據來(lái)源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺/ClinicalTrials、藥智數據

       Somavaratan（VRS-317）、Somatrogon（MOD-4023）、ACP-011采用了蛋白質(zhì)融合/共軛技術(shù)。VRS-317是VersartisInc公司研發(fā)的一種重組人生長(cháng)激素的融合蛋白，該藥物使用了一種專(zhuān)有的半衰期延長(cháng)技術(shù)，稱(chēng)為XTEN，由AmunixOperating,Inc授權使用，該技術(shù)在重組人生長(cháng)激素分子的C末端和N末端分別融合了一段親水氨基酸序列。

       ACP-011即TransCon人生長(cháng)激素，是全球唯一采用“暫時(shí)連接（TransientConjugation）”專(zhuān)利技術(shù)設計的人生長(cháng)激素前藥。該藥物的作用機制有別于其它技術(shù)的長(cháng)效生長(cháng)激素類(lèi)似物。其可以保證在人體內持續7天釋放未經(jīng)修飾的、具有活性的人生長(cháng)激素，確保具有活性的人生長(cháng)激素在體內的組織分布和每日一次的重組生長(cháng)激素（rhGH）保持一致。

       Somatrogon（MOD-4023）采用了共軛技術(shù)將人絨毛膜促性腺激素（hCG）的羧基端肽（CTP）連接到重組人生長(cháng)激素分子上。研究顯示含有CTP的融合蛋白半衰期增長(cháng)，因此，在重組人生長(cháng)激素的C末端肽上融合了2個(gè)CTP，形成了一種新化學(xué)結構的人生長(cháng)激素。

       TV1106采用生長(cháng)激素白蛋白綁定技術(shù)將人生長(cháng)激素與人白蛋白N末端融合形成的一種具有共軛結構的生長(cháng)激素物質(zhì)，在血液中具有更長(cháng)的清除期。

       HM10560A采用了LAPSCOVERY（長(cháng)效蛋白質(zhì)/多肽發(fā)現平臺技術(shù)），將人lgD和lgG4的Fc片段與重組人生長(cháng)激素結合，形成一種長(cháng)效的融合蛋白，可以啟動(dòng)B族淋巴細胞內的Janus激酶2磷酸化。

       總結

       目前，國內關(guān)于生長(cháng)激素的主要研發(fā)趨勢已逐步趨向為長(cháng)效劑型的生長(cháng)激素，其中，進(jìn)展最快的在研長(cháng)效生長(cháng)激素為安科生物的PEG化重組人生長(cháng)激素注射液和維昇藥業(yè)的TransCon生長(cháng)激素（ACP-011），目前處于臨床III期。

       由此可見(jiàn)，國內的生長(cháng)激素將從普通注射液向長(cháng)效生長(cháng)激素劑型發(fā)展。尤其是諾和諾德、安科生物、廈門(mén)特寶和維昇藥業(yè)將成為沖擊金賽藥業(yè)的國內生長(cháng)激素長(cháng)效劑型市場(chǎng)地位的主要競爭對手，而輝瑞布局的長(cháng)效生長(cháng)激素未來(lái)也可能布局中國市場(chǎng)，擠入國內長(cháng)效生長(cháng)激素的市場(chǎng)競爭，未來(lái)長(cháng)效型生長(cháng)激素高端治療領(lǐng)域將打破長(cháng)春金賽一家獨大的局面，形成多家共同瓜分市場(chǎng)的局面，同時(shí)，多個(gè)參與者進(jìn)入市場(chǎng)后，也必然將迎來(lái)長(cháng)效生長(cháng)激素年治療費用的下降，從而進(jìn)一步擴大長(cháng)效生長(cháng)激素的市場(chǎng)規模。