血液制品的出現起源于上世紀40年代，到現在只有七十年左右的時(shí)間。美國哈佛大學(xué)E. J. Cohn教授與其工作小組發(fā)明出一種被稱(chēng)為低溫乙醇法的工藝從人血中提純了人血清白蛋白，第一種血液制品從此誕生。

       人血清白蛋白是人血漿中最豐富的蛋白質(zhì)，占血漿總蛋白的50%～60%，濃度達38~48g/L，是人體血漿中最主要的蛋白質(zhì)，維持機體營(yíng)養與滲透壓，在機體中具有重要的生理功能。肝 臟每天約合成12g的白蛋白。HSA屬于一種單鏈無(wú)糖基化蛋白質(zhì)，組成為585個(gè)氨基酸，分子量是66.5 kD，等電點(diǎn)介于4.7～4.9。

       人血清白蛋白被稱(chēng)為血液里的“黃金救命藥”。人血清白蛋白是從健康人的血液中提取的，可直接靜脈注射到病人體內，臨床上主要被用于以下適應癥：（1）失血創(chuàng )傷、燒傷引起的休克；（2）晚期癌癥患者的維持治療；（3）腦水腫及損傷引起的顱壓升高；（4）癌癥、肝硬化及腎病引起的水腫或腹水；（5）低蛋白血癥的防治；（6）新生兒高膽紅素血癥；（7）心肺分流術(shù)、燒傷或血液透析的輔助治療、成人呼吸窘迫綜合征，是臨床急救的一種特殊藥品。

       在生物醫藥領(lǐng)域，人血清白蛋白不僅可以作為藥物直接經(jīng)靜脈注射使用，而且還可以作為優(yōu)良的藥物載體，延長(cháng)藥物的體內半衰期，實(shí)現藥物長(cháng)效，也可以作為**等生物制劑的穩定劑使用，或作為CHO等細胞的培養基使用。

       人血清白蛋白市場(chǎng)競爭格局

       由于人血清白蛋白來(lái)源于血液制品，而在我國血液資源相對緊缺，所以人血清白蛋白的價(jià)格也比較昂貴。據統計，2018年中國人血清白蛋白行業(yè)市場(chǎng)規模為238.44億元，同比增長(cháng)9.1%。

       2019年國內人血清白蛋白批簽發(fā)總量（以10g/支規格折算）為4731.08萬(wàn)支，同比增長(cháng)0.6%，其中國產(chǎn)人血清白蛋白批簽發(fā)量為1922.97萬(wàn)支（+0.9%）、進(jìn)口人血白蛋2808.11萬(wàn)支（+0.3%）。2019年年進(jìn)口人血清白蛋白占比達59.35%。

       2020年1-10月，人血白蛋白批簽發(fā)總量為4884萬(wàn)支（以10g/支規格折算），同比增長(cháng)18%。其中，國產(chǎn)人血白蛋白批簽發(fā)總量為1810萬(wàn)支（同比+4%），占比為37%；進(jìn)口人血白蛋白批簽發(fā)總量為3073萬(wàn)支（同比+28%），占比為63%。

       2020年1-10月，在進(jìn)口企業(yè)中，杰特貝林（CSL）、基立福（Grifols）、百特（Baxter）、奧克特琺瑪（Octa-pharma）占據主要進(jìn)口市場(chǎng)份額，分別為1137、660、656和566萬(wàn)支，同比增速分別為+6%、+51%、+12%和+100%。

       2020年1-10月，共14家國產(chǎn)企業(yè)獲批人血白蛋白。其中，天壇生物、泰邦生物、上海萊士、華蘭生物占據主要國產(chǎn)批發(fā)市場(chǎng)份額，批簽發(fā)量分別為400、300、252和210萬(wàn)支，同比增速分別為5%、-13%、18%和9%，市場(chǎng)份額分別為22%、17%、14%和12%。

       重組人血清白蛋白的國際情況

       我國人血清白蛋白市場(chǎng)一直處于供不應求的狀態(tài)，受制于原料血漿供應、國外大型企業(yè)席卷的影響，國內血液制品企業(yè)競爭異常激烈。中國是人口大國，對人血清白蛋白的需求旺盛。目前臨床上應用的人血清蛋白主要來(lái)自于血液提取，然而人類(lèi)血液中可能存在慢性乙肝、艾滋病等傳染性疾病因子，且即使經(jīng)過(guò)純化工藝也難以保證病毒不會(huì )帶入產(chǎn)品中；另一方面血液供應也有限，特別是近年來(lái)生物醫藥快速發(fā)展，人血清白蛋白作為工業(yè)原輔料的需求量越來(lái)越大，使本來(lái)臨床短缺的白蛋白更是雪上加霜，因此，尋找血液替代品迫在眉睫。

       事實(shí)上，國際上從1981年開(kāi)始就試圖通過(guò)基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組人血清白蛋白，如今已經(jīng)過(guò)去30多年，一直沒(méi)有獲得突破性進(jìn)展。日本三菱田邊制藥株式會(huì )社2008年重組人血清白蛋白Medway作為注射劑上市，但是由于被發(fā)現試驗數據涉嫌篡改，2009年3月，厚生勞動(dòng)省向三菱公司下達停止制造業(yè)務(wù)的命令。英國諾維信生物醫藥公司的重組人血清白蛋白作為藥用輔料保護劑應用于美國Merck公司的麻風(fēng)腮三聯(lián)**；另外作為培養基級和人干細胞培養級產(chǎn)品已經(jīng)廣泛應用；2014年在中國作為藥用輔料申請進(jìn)口注冊。美國VENTRIA BIOSCIENCE利用基因重組技術(shù)改造水稻的基因，實(shí)現在水稻胚乳細胞中表達重組人血清白蛋白，實(shí)現試劑銷(xiāo)售。

       重組人血清白蛋白的國內相關(guān)企業(yè)

       以下對國內重組人血清白蛋白的相關(guān)企業(yè)及臨床進(jìn)展作一簡(jiǎn)單梳理。

       01華北制藥

       2011年由華北制藥研發(fā)的“藥用輔料級基因重組人血清白蛋白”獲得河北省食品藥品監督管理局“藥品生產(chǎn)許可證”，標志著(zhù)這一填補國內 空白的重組人血清白蛋白技術(shù)已經(jīng)成熟，具備了產(chǎn)業(yè)化能力，華北制藥也成為繼英國、日本兩家企業(yè)之后第三家實(shí)現重組人血清白蛋白產(chǎn)業(yè)化的企業(yè)。公司已建成重組人血清白蛋白項目一期產(chǎn)能6噸，輔料用途基因重組人血清白蛋白正在開(kāi)展與**結合的Ⅲ期臨床試驗。培養基用途重組人血清白蛋白目前為公斤級銷(xiāo)售，尚未形成規模銷(xiāo)售。

       02 武漢禾元

       武漢禾元利用基因重組技術(shù)改造水稻的基因，實(shí)現在水稻胚乳細胞中表達重組人血清白蛋白，建成年產(chǎn)1噸的生產(chǎn)線(xiàn)。2019年8月10日，武漢禾元生物利用水稻胚乳細胞表達平臺研發(fā)的生物藥“植物源重組人血清白蛋白注射液”獲得美國FDA批準進(jìn)行臨床研究。

       目前，植物源重組人血清白蛋白注射液在美國完成了I期臨床研究，結果顯示，植物源重組人血清白蛋白具有非常好的安全性和耐受性。禾元生物已在全球獲得了41項涉及技術(shù)平臺以及與重組人血清白蛋白相關(guān)的發(fā)明專(zhuān)利授權。該項目還獲得了多個(gè)國家科技部重大專(zhuān)項、國家發(fā)改委、湖北省、武漢市等重要科技項目的立項支持。

       03 海正藥業(yè)

       2017年獲得重組人血清白蛋白的藥物臨床試驗批件，2019年由于技術(shù)難度大失去生產(chǎn)車(chē)間及技術(shù)團隊，終止項目。

       04 通化安睿特生物制藥公司

       通化安睿特生物制藥公司由通化東寶集團和上海安睿特生物醫藥科技公司合資7.6億元成立，重組人血清白蛋白項目作為國家重大新藥創(chuàng )制的“三重項目”和吉林省重點(diǎn)扶持的“雙十項目”工程，已于2018年4月正式建成十萬(wàn)升發(fā)酵、純化和制劑聯(lián)動(dòng)的自動(dòng)化生物制藥一期工廠(chǎng)，并于去年6月在吉林大學(xué)第一醫院正式開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗。

       現單次給藥及多次給藥7個(gè)劑量組80例健康受試者已全部完成入組，情況良好，無(wú)嚴重不良反應，藥物安全性良好。目前正在通化市中心醫院正式開(kāi)展Ⅰb期臨床試驗。今年，企業(yè)將規劃建設集研發(fā)和制造于一體的重組人血清白蛋白產(chǎn)業(yè)園，占地面積達1000畝，全部達產(chǎn)后可以生產(chǎn)重組人血清白蛋白100噸，將滿(mǎn)足15%的市場(chǎng)需求。

       從開(kāi)始研究到現在，重組人血清白蛋白已經(jīng)經(jīng)歷了近40年的歷程，但是目前仍然沒(méi)有臨床級的產(chǎn)品上市，這主要是受到重組人血清白蛋白的產(chǎn)量問(wèn)題、成本問(wèn)題、規?；瘑?wèn)題、純度問(wèn)題、雜質(zhì)（內毒素）檢測和去除問(wèn)題等多種因素的限制。未來(lái)，隨著(zhù)現代DNA重組技術(shù)、大規模培養和純化技術(shù)的發(fā)展，重組人血清白蛋白將代替人血清白蛋白，成為新的重磅級生物藥物。

       參考文獻

       [1] 中國銀行證券行業(yè)動(dòng)態(tài)報告

       [2] 華經(jīng)情報網(wǎng)

       [3] 王宗太, 馬寧寧. 重組人血白蛋白工業(yè)應用研究進(jìn)展. 中國當代醫藥, 2017, 24(19):7-10

       [4] 華北制藥公司公告

       [5] 武漢禾元官網(wǎng)

       [6] 海正藥業(yè)公司公告

       [7] http://jl.sina.com.cn/news/m/2020-01-06/detail-iihnzahk2333458.shtml