工程納米材料在提高疾病診斷和治療特異性方面具有重要的前景。納米技術(shù)可以通過(guò)細胞特異性靶向、轉運分子到特定細胞器和細胞內運輸等方法克服傳統藥物遞送的局限性。為了促進(jìn)這些有前景的納米技術(shù)的臨床轉化，美國國家科學(xué)技術(shù)委員會(huì )(NSTC)在2000年啟動(dòng)了國家納米技術(shù)計劃(NNI)，并為該領(lǐng)域提出了明確的計劃和重大挑戰。納米顆粒(nanoparticles, NPs)占據了該計劃的很大一部分。納米顆?？梢蕴岣弑环庋b貨物的穩定性和溶解度，促進(jìn)跨膜運輸，延長(cháng)循環(huán)時(shí)間，從而提高安全性和有效性。由于這些原因，納米顆粒的研究已經(jīng)被廣泛應用，在體外和小動(dòng)物模型中產(chǎn)生了很有希望的結果。隨著(zhù)基于納米顆粒的精準治療方法應用在癌癥醫學(xué)、免疫治療和體內基因編輯中，及時(shí)了解NPs的進(jìn)展顯得尤為重要。

       1、脂基NPs

       脂基NPs包括各種亞群結構，但最典型的是球形結構，包括至少一個(gè)脂雙分子層，環(huán)繞至少一個(gè)內部水室(圖1)。作為一種重要的藥物遞送系統，脂基NPs具有許多優(yōu)點(diǎn)，包括配方簡(jiǎn)單、自組裝、生物相容性、生物利用度高、能夠攜帶大的有效載荷和一系列的物理化學(xué)特性，這些特性可以被控制來(lái)調節它們的生物學(xué)特性?；谶@些原因，脂類(lèi)NPs是FDA批準的納米藥物中最常見(jiàn)的類(lèi)別。

       脂質(zhì)體（liposomes）是最典型的脂基NPs亞群之一，其由磷脂組成，可形成單層和多層的小泡結構。這使得脂質(zhì)體可以攜帶和傳遞親水、疏水和親脂藥物，它們甚至可以將親水和親脂化合物吸附在同一個(gè)系統中，從而擴大它們的使用范圍。它們在體外和體內的穩定性受NPs大小、表面電荷、脂質(zhì)組成、片層數和表面修飾(配體或聚合物)的影響。脂質(zhì)體通常包括表面修飾，以擴大其循環(huán)和增強給藥，由于脂質(zhì)體可以被網(wǎng)狀內皮系統迅速吸收，這使得其具有臨床應用。

       另一個(gè)值得注意的脂基NPs亞群是廣泛用于核酸傳遞的脂質(zhì)納米粒（lipid nanoparticles ，LNPs)。LNPs與傳統脂質(zhì)體最大的不同是它們在粒子核心內形成膠束結構，其形態(tài)可以根據配方和合成參數改變。LNPs通常由四種主要成分組成：陽(yáng)離子或可電離的脂質(zhì)（與帶負電荷的遺傳物質(zhì)復合，有助于內涵體逃逸）、磷脂（顆粒結構）、膽固醇（有助于穩定性和膜融合）、聚乙二醇脂質(zhì)（提高穩定性和循環(huán)）。LNPs核酸傳遞的有效性以及其簡(jiǎn)單的合成、小體積和血清穩定性使其在個(gè)性化基因治療應用中尤為重要?？呻婋xLNPs是這些核酸療法的理想載體，因為它們在生理pH值下具有接近中性的電荷，但在酸性?xún)群w中具有電荷，促進(jìn)內涵體逃逸到細胞內釋放。然而，盡管LNPs系統具有這些優(yōu)勢，但由于藥物載量和生物分布低，導致肝 臟和脾 臟的高攝取，LNPs系統仍受到限制。

       2、聚合物NPs

       聚合物NPs可以用天然材料或合成材料合成，并形成各種可能的結構和特征(圖1)。聚合物NPs的合成采用了各種技術(shù)，如乳化(溶劑置換或擴散)、納米沉淀法、離子凝膠法和微流體法等，這些技術(shù)都會(huì )得到不同的最終產(chǎn)物。聚合物NPs也有可變的藥物遞送能力。藥物可以被封裝在NPs核內、嵌入到聚合物基質(zhì)中、與聚合物進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)或與NPs表面結合。聚合物NPs是藥物協(xié)同遞送的理想材料，其荷載的藥物可以是疏水和親水化合物，也可以具有不同的分子量，如小分子、生物大分子、蛋白質(zhì)和**等。通過(guò)調節NPs與藥物的組成、穩定性、反應性和表面電荷等性質(zhì)，可以精確地控制藥物的載荷效應和釋放動(dòng)力學(xué)。

       最常見(jiàn)的聚合物NPs形式是納米囊(nanocapsules，被聚合物膜或外殼包圍的空腔)和納米球(nanospheres，固體基質(zhì)體系)。在這兩大類(lèi)中，NPs被進(jìn)一步劃分為聚合體囊泡（polymersomes）、膠束（micelles）和樹(shù)狀大分子（dendrimers）。

       聚合體囊泡polymersomes是人工囊泡，它們可與脂質(zhì)體相媲美，但能夠提高穩定性和藥物滯留效率，使其成為向細胞質(zhì)遞送治療藥物的有效載體。通常用于這些用途的聚合體囊泡包括聚乙二醇(PEG)和聚二甲基硅氧烷(PDMS)。

       膠束micelles，自組裝形成具有親水核心和疏水涂層的納米球，這可以保護水性 藥物的運輸和改善循環(huán)時(shí)間。膠束可以裝載從小分子到蛋白質(zhì)的各種藥物類(lèi)型，并已在臨床試驗中用于遞送癌癥治療藥物。

       樹(shù)狀大分子dendrimers是一種高度樹(shù)突狀的聚合物，具有復雜的三維結構，其質(zhì)量、尺寸、形狀和表面化學(xué)可以被高度控制。樹(shù)狀大分子外部的活性官能團可以使生物分子或造影劑偶聯(lián)到表面，而藥物可以裝入內部。樹(shù)狀大分子可以裝載許多類(lèi)型的貨物，但最常見(jiàn)的研究是核酸和小分子的遞送。在這些應用中，通常使用帶電荷的聚合物，如聚乙亞胺(PEI)和聚氨基胺(PAMAM)。目前有幾種樹(shù)狀高分子產(chǎn)品正在進(jìn)行臨床試驗，如抗炎劑、轉染劑、外用凝膠和對比劑。

       總的來(lái)說(shuō)，聚合物NPs由于具有生物可降解性、水溶性、生物相容性、仿生性和貯存穩定性，是理想的藥物輸送材料。它們的表面可以很容易地修飾成額外的靶點(diǎn)，這使得它們能夠將藥物、蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)輸送到目標組織，在癌癥醫學(xué)、基因治療和診斷方面發(fā)揮重要作用。然而，聚合物NPs的缺點(diǎn)包括增加粒子聚集和**的風(fēng)險。目前只有少量的聚合物納米藥物得到FDA的批準并用于臨床，但聚合物NPs目前正在進(jìn)行大量臨床試驗。

       3、無(wú)機NPs

       金、鐵和二氧化硅等無(wú)機材料已被用于合成納米結構材料，用于各種藥物傳遞和成像應用(圖1)。這些無(wú)機納米材料經(jīng)過(guò)精確配制，可以被設計成各種尺寸、結構和幾何形狀。金納米顆粒 (AuNPs)的研究最為深入，被用于各種形式，如納米球、納米棒、納米星、納米殼和納米材料。此外，無(wú)機NPs由于其基材本身的特性，具有獨特的物理、電、磁和光學(xué)特性。例如，AuNPs在其表面擁有自由電子，這些電子以取決于其大小和形狀的頻率持續振蕩，從而賦予了它們光熱特性。

       氧化鐵是另一種常見(jiàn)的無(wú)機NPs。氧化鐵NPs占據了FDA批準的無(wú)機NPs臨床研究的絕大多數。磁性氧化鐵NPs由Fe3O4或Fe2O3組成，在某些尺寸上具有超順磁性，并成功地運用在造影劑、藥物遞送載體和熱治療等方面。其他常見(jiàn)的無(wú)機NPs包括磷酸鈣和介孔氧化硅NPs，它們都已成功地用于基因和藥物傳輸。

       由于其磁性、**或等離子體特性，無(wú)機NPs在診斷、成像和光熱療法等應用中具有獨特的資格。大多數具有良好的生物相容性和穩定性。然而，由于溶解度低和**問(wèn)題，特別是在使用重金屬的配方中，它們的臨床應用受到限制。

       精準醫學(xué)中的NPs

       精準醫學(xué)拓展了臨床治療方法，克服了傳統的“一刀切”治療方法的許多限制，提高了治療效果。在腫瘤學(xué)中，通過(guò)生物標記和伴生診斷對患者進(jìn)行分類(lèi)已成為藥物開(kāi)發(fā)的標準，因為大多數癌癥納米藥物在未分類(lèi)的研究中未能產(chǎn)生積極的結果。NPs開(kāi)始針對特定的患者群體進(jìn)行開(kāi)發(fā)。由于NPs克服了目前遞送藥物的許多限制，潛在地提高了精準藥物的效力和治療效果，它們可以使更多的患者有資格參加臨床試驗，并從個(gè)體化治療中獲益。

       自2015年“精準醫療倡議”（the Precision Medicine Initiative，PMI）啟動(dòng)以來(lái)，納米材料在精準醫療中的應用已經(jīng)出現了。例如，一項早期檢測胰 腺癌的血液測試分析了吸附在氧化石墨烯納米薄片上的個(gè)性化的生物分子冕。氧化石墨烯可以結合少量白蛋白的獨特特性，使其能夠強吸附存在于血漿中的低水平蛋白質(zhì)。其他研究使用磁性NPs或AuNPs，它們在生物標記物檢測分析中使用簡(jiǎn)單，與需要大量樣品處理的現有方法相比節省了時(shí)間和金錢(qián)。

       除了診斷篩查，NPs的一些治療應用旨在重塑腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)顆粒積累和滲透，從而提高藥物療效，并/或使腫瘤對特定治療敏感。例如，與腫瘤相關(guān)的內皮細胞可以被NPs傳遞的microRNA操縱，這改變了腫瘤的血管系統，從而使腫瘤對傳統的癌癥療法敏感。類(lèi)似的生物激發(fā)的脂蛋白已被用于重塑腫瘤，并使NPs對癌細胞的可及性提高27倍。使用光熱NPs可提高CAR-T細胞的浸潤性和抗固體瘤活性。NPs還可用于調節免疫激活或抑制，使癌細胞對治療敏感，使異質(zhì)性環(huán)境均質(zhì)化，從而使更多的患者對精準治療有反應或者符合治療標準。

       綜上所述，NPs與精準醫療的結合相互促進(jìn)彼此領(lǐng)域的發(fā)展。精準醫療對于患者的分類(lèi)可以加速眾多為特定患者人群開(kāi)發(fā)的NPs的臨床轉化。相反，NPs通過(guò)提高精準藥物的遞送和功效，讓更多的患者納入分類(lèi)人群，從而增加精準醫療的成功率，使患者獲益。開(kāi)發(fā)用于精準醫療的NPs是一個(gè)高度可定制的過(guò)程。這種精心設計的方法能夠調整治療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，以符合溶解度、給藥或生物分布的要求，并已在研究中取得成功。

       參考文獻

       [1] Mitchell, M.J., Billingsley, M.M., Haley, R.M. et al. Engineering precision nanoparticles for drug delivery. Nat Rev Drug Discov (2020). https://doi.org/10.1038/s41573-020-0090-8