12月7日，輝瑞和基因治療公司Sangamo Therapeutics在第62屆美國血液學(xué)學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )上共同宣布了針對嚴重血友病A患者的研究性基因療法Giroocotogene fitelparvovec（又稱(chēng)SB-525或PF-07055480）1/2期臨床研究Alta的最新隨訪(fǎng)數據，包括最長(cháng)治療時(shí)間85周的患者數據。結果顯示，在接受該基因療法高劑量3x1013vg/kg隊列中的5名患者均至少隨訪(fǎng)一年，所有患者均保持了持續的人凝血因子VIII（FVIII）活性水平。通過(guò)顯色分析發(fā)現，從第9周到第52周，治療組內FVIII活性中位數為56.9%，幾何平均FVIII活性為70.4%。
此外，接受3×1013vg/kg劑量隊列的所有患者在治療后9周內均達到穩定的FVIII活性，而且在第一年內沒(méi)有出現出血事件和FVIII輸注需求。截止到2020年8月31日，一名患者發(fā)生目標關(guān)節出血需要FVIII治療，但該病例也是發(fā)生在第52周治療之后。
Alta研究是一項開(kāi)放標簽、劑量范圍、多中心1/2期臨床試驗，旨在評估giroocotogene fitelparvovec在嚴重血友病A患者中的安全性和耐受性。11名平均年齡在30歲（范圍18-47歲）的男性患者被分配到四個(gè)劑量組（9x1011 vg/kg，2名患者；2 x 1012 vg/kg，2名患者，1x1013 vg/kg，2名患者；3 x 1013 vg/kg，5名患者）。在對研究中的所有患者進(jìn)行一年的隨訪(fǎng)后，每6個(gè)月對參與者進(jìn)行一次評估，直到他們進(jìn)入長(cháng)期隨訪(fǎng)研究。
該研究還證明，giroocotogene fitelparvovec總體上耐受性良好。如前所述，3 x 1013 vg/kg劑量隊列中僅有一名患者出現了與治療相關(guān)的嚴重不良事件，包括低血壓（3級）和發(fā)熱（2級）、伴有頭痛和心動(dòng)過(guò)速癥狀，這些均在注射該藥物后6小時(shí)出現，并在24小時(shí)內完全消除。截止8月31日，未報告其他與治療相關(guān)的嚴重不良事件。
但輝瑞也指出，在3 x 1013 vg/kg劑量隊列中的5例患者中，4例接受了皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，以提高肝酶（丙氨酸轉氨酶，ALT）水平。3例患者隨后出現對皮質(zhì)類(lèi)固醇有反應的ALT升高。所有丙氨酸氨基轉移酶升高的發(fā)作都通過(guò)口服皮質(zhì)類(lèi)固醇完全解決，截止8月31日，沒(méi)有試驗參與者使用皮質(zhì)類(lèi)固醇，52周后也沒(méi)有開(kāi)始使用皮質(zhì)類(lèi)固醇。
輝瑞和Sangamo計劃在3x1013vg/kg劑量隊列中的所有5名患者至少隨訪(fǎng)兩年后，提供Alta研究的進(jìn)一步隨訪(fǎng)數據。血友病A患者體內正常FVIII所需的蛋白質(zhì)缺乏，自發(fā)性出血以及受傷或手術(shù)后出血的風(fēng)險會(huì )增加。這是一種需要持續監測和治療的終生疾病。而兩家藥企認為，該在研基因療法有可能成為血友病A患者目前繁重的治療標準的替代品。
輝瑞和Sangamo此次也介紹了3期研究AFFINE（NCT04370054），這是一項開(kāi)放標簽、多中心、單臂研究，旨在評估單次注射giroocotogene fitelparvovec對60多名患有中重度至重度血友病A的成年男性參與者的有效性和安全性。符合條件的研究參與者將在一項3期研究（NCT03587116）中完成至少6個(gè)月的常規FVIII預防性治療，以收集療效和所選安全性參數的預處理數據。該研究主要終點(diǎn)是giroocotogene fitelparvovec治療12個(gè)月后對患者年化出血率（ABR）的影響，將與之前FVIII預防性替代治療的ABR相比較。次要終點(diǎn)包括研究開(kāi)始穩定狀態(tài)下和注射giroocotogene fitelparvovec后12個(gè)月的FVIII活性水平。
在研性基因療法giroocotogene fitelparvovec包含一個(gè)重組腺相關(guān)病毒血清型6載體（AAV6），以編碼B結構域缺失的人FVIII的互補脫氧核糖核酸。該療法的表達盒是為FVIII蛋白的最佳肝特異性表達而設計的，并支持載體的高產(chǎn)量生產(chǎn)；其轉錄盒包含對肝 臟特異性啟動(dòng)子模塊、FVIII轉基因、合成多聚腺苷酸信號和載體主干序列的多因子修飾。目前，美國FDA已授予該療法孤兒藥、快速通道和再生醫學(xué)高級治療（RMA）稱(chēng)號；歐洲藥品管理局（EMA）也對其頒發(fā)了孤兒藥稱(chēng)號。Giroocotogene fitelparvovec是Sangamo和輝瑞之間針對血友病A基因治療全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議的一部分。2019年末，Sangamo將該療法的生產(chǎn)技術(shù)和新藥研究（IND）申請轉讓給了輝瑞。
參考來(lái)源：
1.Pfizer and Sangamo Announce Updated Phase 1/2 Results Showing Sustained Factor VIII Activity Levels in 3x1013 VG/KG Cohort Through One Year Following Hemophilia A Gene Therapy
2.PFIZER AND SANGAMO ANNOUNCE UPDATED PHASE 1/2 RESULTS SHOWING SUSTAINED FACTOR VIII ACTIVITY LEVELS AND NO BLEEDING EVENTS OR FACTOR USAGE IN 3E13 VG/KG COHORT FOLLOWING GIROCTOCOGENE FITELPARVOVEC (SB-525) GENE THERAPY
3.Update for the Alta Study, a Phase 1/2 Gene Therapy Trial of Giroctocogene Fitelparvovec (SB-525) in Adults With Severe Hemophilia A
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