白血病，從早年的聞之色變，到今天的長(cháng)期生存，雖仍為重疾但卻不再無(wú)從下手。格列衛開(kāi)辟了白血病靶向藥物的先河，雖為神藥但仍不能包治百??；且即使是在白血病的疾病范疇，如急性髓性白血病，也直至近年才相繼有靶向藥產(chǎn)出；而其中的FLT-3抑制劑，正在逐步體現其臨床價(jià)值。
急性髓性白血病流行病學(xué)特點(diǎn)
急性髓性白血?。ˋML），約占成人白血病的70%。據美國癌癥協(xié)會(huì )（ACS）預測，2018年美國AML新確診病例為1.9萬(wàn)例、西歐為1.3萬(wàn)例、日本5500例；而進(jìn)一步，由美國國家癌癥研究所（NCI）數據統計，2020年美國將有大約20,000例AML新增病例，而5年總生存率近為24.0％。在我國，據估計2018年中國有19,700例AML新增病例，預計到2030年將達到24,200例。
FLT-3靶點(diǎn)成藥特點(diǎn)
自2017年，AML領(lǐng)域靶向藥物相繼產(chǎn)出，其中FLT-3抑制劑占比較大，且已有數十個(gè)候選藥物已進(jìn)入到臨床開(kāi)發(fā)。
Fms樣酪氨酸激酶3（FLT-3），其與干細胞生長(cháng)因子受體（c-Kit）、巨噬細胞集落刺激因子受體（Fms）以及血小板源性生長(cháng)因子受體等均同屬于Ⅲ型受體酪氨酸激酶；主要分布于造血細胞和神經(jīng)組織，也存在于胎盤(pán)、性腺和腦組織，其對造血細胞和淋巴細胞的增殖起關(guān)鍵作用。
1996年，首次報道了AML患者FLT-3近膜區存在串聯(lián)重復突變，隨后多項研究報道，FLT-3基因突變還存在累及酪氨酸激酶結構域（FLT-3-TKD）的點(diǎn)突變。在A(yíng)ML患者中，FLT-3-ITD和FLT-3-TKD這2種突變類(lèi)型可同時(shí)或單獨存在，且兩種突變均可活化FLT-3酪氨酸激酶。當FLT-3受體的細胞膜外結構域與配體結合后，FLT-3會(huì )與相應的配體形成二聚體復合物從而使活化環(huán)開(kāi)啟，此時(shí)底物蛋白連接到ATP結合位點(diǎn)上從而催化底物蛋白的磷酸化，激活下游的磷脂酰肌醇-3-羥激酶（PI3K）通路和Ras通路。
FLT-3抑制劑已上市的傳統多靶點(diǎn)藥物
已上市的第1代FLT-3抑制劑，均為多靶點(diǎn)抑制劑，代表品種分別為索拉非尼（2005年）、舒尼替尼（2006年）、帕納替尼（2013年）、卡博替尼（2013年），對FLT-3的IC50值在1-60nM之間；且銷(xiāo)售額方面，索拉非尼和舒尼替尼都是年銷(xiāo)＞10億美元的重磅品種。
由于1代藥物均為多靶點(diǎn)藥物，故存在一些不可避免的副作用，如腹瀉、厭食、疲勞、惡心、皮疹、痤瘡、關(guān)節痛，等等；由此，更為高效的FLT-3抑制劑相繼開(kāi)發(fā)并獲批上市，且適應癥主要集中于急性髓性白血病。
Midostaurin（米哚妥林）
由諾華開(kāi)發(fā)，對FLT-3的IC50值為3nM，對PKC也有強力抑制作用。2004年7月EMA批準米哚妥林用作治療AML的孤兒藥，2010年8月EMA又批準米哚妥林用作治療肥大細胞增多癥的孤兒藥；2009年7月和2010年4月，FDA批準米哚妥林用作治療AML和肥大細胞增多癥的孤兒藥。2017年4月獲FDA批準上市，9月獲EMA批準上市。
重要臨床信息：
一項隨機、雙盲的安慰劑對照試驗，共納入717名新確診的FLT-3突變的AML患者，結果顯示米哚妥林聯(lián)合標準化療組的總生存率優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療組；聯(lián)合米哚妥林組患者和聯(lián)合安慰劑組患者的中位無(wú)病生存期分別為26.7個(gè)月和15.5個(gè)月。
Gilteritinib（吉特替尼）
開(kāi)發(fā)公司為日本壽制藥株式會(huì )社與安斯泰來(lái)，是首個(gè)用于治療內部串聯(lián)復制或激活點(diǎn)突變基因FLT-3/AXL陽(yáng)性、復發(fā)或難治性AML的新型靶向藥物。2018年9月獲PMDA批準上市，2018年11月獲FDA批準上市，2019年10月獲EMA批準上市。為FDA快速通道和孤兒藥資格品種；劑型為口服片劑，每日一次。
重要臨床信息：
入組患者為對一線(xiàn)療法難治或治療后復發(fā)的FLT-3突變急性髓性白血病成人患者，將吉特替尼與挽救性化療進(jìn)行了比較，研究的主要終點(diǎn)是總生存期。該研究共入組了371例復發(fā)或難治性AML患者，骨髓或全血中FLT-3突變陽(yáng)性。研究中，患者以2:1的比例隨機分配接受吉特替尼或挽救性化療。結果顯示，與標準挽救性化療組相比，吉特替尼治療組OS表現出顯著(zhù)統計學(xué)意義。吉特替尼治療組中位OS為9.3個(gè)月，挽救性化療組中位OS為5.6個(gè)月；吉特替尼治療組一年生存率為37%，挽救性化療組為17%。
Quizartinib（奎扎替尼）
最初由Ambit Biosciences開(kāi)發(fā)，2014年11月第一三共制藥收購Ambit Biosciences獲得Quizartinib的權益，2019年6月獲PMDA批準上市。該品種對FLT-3-ITD和FLT-3-WT都有很好的抑制活性（IC50分別為1.1和4.2nmol·L-1）。Quizartinib對復發(fā)或難治性AML患者都獲得了較好的緩解率，平均總生存期為34.1周，1年生存率為36％。
重要臨床信息：
第23屆EHA大會(huì )上公布了該品種的重要數據，367例FLT-3-ITD突變的AML患者在標準一線(xiàn)AML治療后疾病難治或復發(fā)，以2:1的比例隨機接受口服單藥quizartinib或補救性化療。結果顯示quizartinib延長(cháng)了具有FLT-3-ITD基因突變的致命形式的AML患者的總生存期。與接受補救性化療的患者相比，接受quizartinib的患者的死亡風(fēng)險降低24%、總生存期顯著(zhù)延長(cháng)（中位OS:6.2個(gè)月vs 4.7個(gè)月）。接受quizartinib的患者在一年時(shí)的生存率是27%，而接受補救性化療的患者為20%。與化療相比，Quizartinib是第一個(gè)可口服的FLT-3抑制劑單劑，可延長(cháng)總體存活率，死亡風(fēng)險降低24%。
未來(lái)可期？
綜上，即為FLT-3抑制劑的靶點(diǎn)、適應癥及上市藥物開(kāi)發(fā)情況。靶點(diǎn)方面，已屬于成熟的成藥靶點(diǎn)；適應癥方面，現主要聚焦于急性髓性白血??；上市藥物，已逐漸由多靶點(diǎn)轉向為高活性高選擇性抑制劑，完全符合一個(gè)成藥靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)邏輯。但，也許是由于適應癥范疇以及上市時(shí)間短的原因，近年來(lái)上市的品種尚未表現出搶眼的市場(chǎng)價(jià)值。不過(guò)，值得關(guān)注的是，該靶點(diǎn)在研藥物已有數十個(gè)，開(kāi)發(fā)的廣度和深度都在擴展，未來(lái)的潛力還是很值得期待的。
參考：
1.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/211349s000lbl.pdf.
2.腫瘤藥學(xué)/2019年12月第9卷第6期
3.FDA官網(wǎng)數據
4.Pharmacodia/pharmaproject數據庫
5.Blood Reviews 36 (2019) 70–87
6.https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2019.06.011
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