文：中國疾病預防控制中心艾防中心 姚均 研究員
全球面臨HIV耐藥性挑戰
目前，高效聯(lián)合抗病毒療法(HAART)已經(jīng)在全球治療了1950萬(wàn)HIV感染者和艾滋病病人，取得了巨大的成就。隨著(zhù)擴大治療策略的實(shí)施，預計到 2030 年全球接受治療的人數將達到 3300萬(wàn)。在使越來(lái)越多病人受益的同時(shí)，這種普遍的抗病毒治療可能會(huì )增加耐藥毒株的產(chǎn)生和傳播。2019年7月，WHO發(fā)出了全球HIV耐藥的預警報告。報告中指出HIV 耐藥對艾滋病死亡、新發(fā)感染和治療花費都具有重大影響，耐藥的患者更難取得病毒抑制，有更大發(fā)生病毒學(xué)失敗風(fēng)險，更容易中斷治療，從而發(fā)生更多艾滋病相關(guān)的死亡和新發(fā)感染，抵消已經(jīng)取得的擴大治療的成果，影響艾滋病防治目標的實(shí)現。
HIV的耐藥是怎樣產(chǎn)生的？
基因突變是HIV耐藥性產(chǎn)生的根源，HIV在病毒分類(lèi)中屬逆轉錄病毒科慢病毒屬中的人類(lèi)免疫缺陷病毒組，由于以下4個(gè)方面的原因其基因有很高的變異特征：
（1）高錯誤率的逆轉錄酶，使其復制時(shí)，不能及時(shí)切除錯誤引入的核苷酸，約每個(gè)復制循環(huán)中就會(huì )發(fā)生一個(gè)錯誤使病毒復制時(shí)發(fā)生隨機變異。
（2）病毒快速的復制，估計每天一個(gè)HIV感染者要產(chǎn)生100億個(gè)病毒顆粒，因此，每天至少有100000-100000的子代HIV出現單個(gè)位點(diǎn)突變。
（3）宿主的免疫及藥物壓力的選擇作用，使相應的基因區有更高的突變頻率。
（4）不同病毒株DNA之間的基因重組。
由于以上原因，在治療和未治療人群中，就有可能出現如下幾種的耐藥類(lèi)型:
(1)獲得性耐藥(ADR),指的是接受抗病毒治療的病人在使用抗病毒 藥物過(guò)程中，由于病毒復制而發(fā)生的HIV基因突變存活并進(jìn)而導致的耐藥。
(2) 治療前耐藥（PDR）指的是在未接觸過(guò)抗病毒 藥物的病人、之前暴露過(guò)抗病毒 藥物的病人或之前治療過(guò)的病人，初始或再次治療前檢測到的耐藥。PDR可能是感染時(shí)獲得的、或者是之前暴露于抗病毒 藥物（如母嬰阻斷、暴露前預防、中斷治療后再次開(kāi)始治療等）而獲得的。
（3）傳播性耐藥（TDR ）指的是在從未接觸過(guò)抗病毒 藥物的病人檢測到的耐藥，也就是被耐藥病毒株感染，治療前耐藥中絕大部分是傳播性耐藥。
全球HIV耐藥毒株流行顯著(zhù)變化
近年來(lái)，全球 HIV 耐藥毒株發(fā)生和流行的形勢發(fā)生了顯著(zhù)變化，高收入國家呈穩定或下降趨勢，而在廣大中低收入國家仍呈上升趨勢。高收入國家耐藥減少的主要原因是藥物更新?lián)Q代快，截至2018年2月，美國FDA共批準了27 種抗HIV 藥物，包括 8 種 NRTI、5 種 NNRTI、9 種PI、1 種融合抑制劑、1 種進(jìn)入抑制劑和 3 種整合酶鏈轉移抑制劑（INSTI ），并批準了12個(gè)固定劑量合劑（FDC），有11種藥物已不再推薦使用。新一代藥物抗 HIV 活性更強、耐藥遺傳屏障更高、不良反應少、藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度顯著(zhù)改善，逐步取代了早期研發(fā)的藥物，從而使耐藥的發(fā)生率顯著(zhù)降低。同時(shí)，藥物劑型的簡(jiǎn)化對于提高患者依從性、減少耐藥發(fā)生發(fā)揮了非常重要的作用。
及時(shí)檢測是遏制HIV耐藥的關(guān)鍵
為了掌握個(gè)體與群體的耐藥狀況，及時(shí)進(jìn)行耐藥檢測，在艾滋病預防與治療中具有重要作用。首先，它廣泛用于HIV-1感染人群的耐藥監測，以了解HIV-1耐藥毒株流行的狀況、發(fā)展趨勢以及影響因素，指導和完善大規模公共衛生模式抗病毒治療的程序；其次，對個(gè)體在抗病毒治療前進(jìn)行耐藥檢測，可指導臨床醫生制定抗病毒治療方案，保證抗病毒治療的效果；此外，還可對抗病毒治療失敗病人進(jìn)行耐藥檢測，指導臨床醫生分析治療失敗原因，并制定補救治療方案。
耐藥檢測的方法主要有基因型檢測和表型檢測，基因型耐藥性檢測是用PCR擴增HIV/AIDS樣品的蛋白酶、逆轉錄酶，甚至整合酶基因，然后對擴增產(chǎn)物進(jìn)行序列測定和分析，以此確定是否存在耐藥變異，它的優(yōu)點(diǎn)是所需時(shí)間較短，費用較低，檢測的結果可以根據已建立的與表型耐藥有關(guān)的變異模型來(lái)解釋?zhuān)珯z測僅限于優(yōu)勢毒株，且需要專(zhuān)家解釋。表型檢測需要對HIV/AIDS的樣品進(jìn)行病毒分離培養，制備高滴度的HIV毒株，然后再進(jìn)行藥敏實(shí)驗。它可以提供IC50、IC90、IC95的數據，（抑制50%、90%、95%毒株所必需的藥物濃度），結果容易解釋?zhuān)珯z測費用非常昂貴，費時(shí)，4-6周后才能得到結果，此方法也僅限于檢測主要耐藥毒株。
二代基因測序技術(shù)：HIV耐藥檢測的高效自動(dòng)化解決方案
采用高敏感的二代測序方法進(jìn)行HIV基因型耐藥檢測可彌補上面方法的不足，相對于傳統的測序方法（Sanger法），二代測序法具有超高敏感性（<1%），可檢出復雜準種中的劣勢毒株，并能夠嵌入具有自動(dòng)化、高效、高質(zhì)量數據分析能力的云計算環(huán)境，可進(jìn)行個(gè)體和群體水平的分析。2019年11月5日，綠葉生命科學(xué)旗下Vela診斷公司的Sentosa SQ HIV基因分型檢測產(chǎn)品獲美國FDA認證，它也是目前美國FDA批準的唯一基于二代測序的HIV-1基因分型（pol區的蛋白酶、逆轉錄酶和整合酶基因）的體外診斷試劑，作為HIV-1治療的輔助監測，用于HIV-1M群病毒感染者、病毒載量大于1000cp/ml血漿標本的檢測。目前已經(jīng)應用于部分醫療機構。同時(shí)，一些簡(jiǎn)單便捷的POCT HIV耐藥檢測方法也在評價(jià)中，相信不久可在實(shí)際中得到應用。
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