記者 |謝欣

編輯 |許悅

       國內知名創(chuàng )新藥企君實(shí)生物11月12日遭上交所發(fā)問(wèn)詢(xún)函。起因為有自媒體發(fā)文質(zhì)疑君實(shí)生物核心產(chǎn)品PD-1特瑞普利單抗(拓益)，并認為公司在研發(fā)團隊、與禮來(lái)的中和抗體(JS 016)合作等方面存在問(wèn)。君實(shí)生物為首家“H+A”股的生物醫藥企業(yè)，此前已在港股上市，今年7月又在科創(chuàng )板IPO。上交所在12日晚間對君實(shí)生物發(fā)出問(wèn)詢(xún)函，要求公司對相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行解釋。

       11月13日早間，君實(shí)生物方面發(fā)布港股公告與公司聲明，對特瑞普利單抗安全性問(wèn)題、新冠中和抗體的臨床試驗進(jìn)展等問(wèn)題進(jìn)行回應，君實(shí)生物表示：相關(guān)自媒體文章內容全面違背客觀(guān)事實(shí)，給公司造成嚴重負面影響，損害了公司的名譽(yù)。公司將保留通過(guò)法律手段追責的權利。

       君實(shí)生物是誰(shuí)

       君實(shí)生物是國內知名的創(chuàng )新藥企，公司成立于2012年，總部位于上海，目前在上海、蘇州、美國舊金山和馬里蘭建有四個(gè)研發(fā)中心，在蘇州吳江和上海臨港設立兩個(gè)單克隆抗體生產(chǎn)基地。2015年君實(shí)生物在新三板掛牌，2018年在港交所上市，2020年在上交所科創(chuàng )板上市。

       不過(guò)，君實(shí)生物創(chuàng )始人陳博在2015年其便逐步退出了君實(shí)生物，2016年辭任君實(shí)生物首席科學(xué)家。目前君實(shí)生物的控股股東與實(shí)際控制人為熊鳳祥、熊俊父子，熊俊曾任中經(jīng)開(kāi)南京證券營(yíng)業(yè)部業(yè)務(wù)經(jīng)理、曾擔任2年多國聯(lián)基金管理公司(現在名為“中?；?rdquo;)研究員及基金經(jīng)理助理，2007年2月即開(kāi)始擔任上海寶盈執行董事。

       從履歷中不難看出，熊鳳祥、熊俊二人并無(wú)生物醫藥背景，但君實(shí)生物CEO李寧及其高管團隊大多具有海外留學(xué)及跨國藥企工作背景，如公司副總經(jīng)理姚盛師從“PD-1之父”華人科學(xué)家陳列平，而陳列平本人也在君實(shí)生物任職獨立非執行董事職務(wù)。

       君實(shí)生物被質(zhì)疑的首先是其核心產(chǎn)品JS001抗PD-1抗體特瑞普利單抗(拓益)，抗PD-1抗體是目前國內乃至全球最熱門(mén)的新藥研發(fā)靶點(diǎn)，是一種具有廣譜性質(zhì)的腫瘤免疫療法。特瑞普利單抗在2015年獲得原國家食藥監局批準，成為第一個(gè)由中國公司研發(fā)的獲得臨床批準的抗PD-1單抗，并在2018年獲得國家藥監局有條件批準上市用于治療黑色素瘤，為第一個(gè)獲批上市的國產(chǎn)抗PD-1單抗。

       今年君實(shí)生物在科創(chuàng )板上市后，市值一度突破千億，除了特瑞普利單抗外，君實(shí)生物的研發(fā)管線(xiàn)上還包括有阿達木單抗、PCSK9、BTLA、PD-L1、CTLA-4和TIGIT等多個(gè)全球熱門(mén)藥物研發(fā)靶點(diǎn)候選品種。

       公開(kāi)核心品種安全性數據

       在特瑞普利單抗的安全性問(wèn)題上，如其技術(shù)評審的文件顯示，特瑞普利單抗“既沒(méi)有完成肝損害患者試驗、也沒(méi)有完成腎損害患者試驗，其所有不良反應發(fā)生率為 97.7%。有15.6%的患者因為不良反應而永久停藥。”

       君實(shí)生物則在公告中列舉了幾個(gè)國產(chǎn)抗PD-1單抗的同類(lèi)數據，數據顯示信達生物抗PD-1單抗信迪利單抗所有不良反應發(fā)生率為99%，恒瑞醫藥抗PD-1單抗卡瑞利珠單抗所有不良反應發(fā)生率為100%。

       實(shí)際上，藥品不良反應在臨床上被分為多個(gè)等級，如一、二級不良反應為常見(jiàn)的輕度不良反應，如發(fā)熱、疼痛等，一般在停藥或者采取相應治療后可以得到緩解，真正值得注意的為三級及以上的嚴重不良反應（SAE），而并非所有不良反應發(fā)生率，如恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗相當多的使用者會(huì )出現血管瘤副作用，在業(yè)內引發(fā)廣泛爭議，但該副作用并未被定為三級及以上的嚴重不良反應，最終也得以獲批上市。

       對于強效的抗腫瘤藥物來(lái)說(shuō)，無(wú)論是化藥還是生物藥，其發(fā)生不良反應幾乎都是不可避免的，但對于幾乎無(wú)藥可治的晚期腫瘤病人，其面對的是近在眼前的死亡威脅。

       而君實(shí)生物公告顯示，特瑞普利單抗的三級及以上不良反應發(fā)生率為28.9%，信迪利單抗為33.3%、卡瑞利珠單抗則為26.7%。君實(shí)生物稱(chēng)，在接受特瑞普利單抗單藥治療或聯(lián)合治療的患者中未出現已知PD-1不良反應外新的安全性信號。

       實(shí)際上，國內的PD-1研發(fā)企業(yè)基本都采取先做小適應癥爭取盡快上市的研發(fā)策略，不僅是君實(shí)生物，包括信達生物、恒瑞醫藥等均為完成二期臨床試驗后獲得有條件批準上市，即藥監部門(mén)會(huì )要求其在上市后補充進(jìn)行三期臨床試驗，并現有試驗中的一些問(wèn)題進(jìn)行繼續研究，這也是為了實(shí)現國產(chǎn)品種的盡快上市，降低PD-1高昂的（進(jìn)口）市場(chǎng)價(jià)格，提高國內患者可及性。

       特瑞普利單抗作為國內第一個(gè)獲批上市的國產(chǎn)抗PD-1單抗，也表明了藥監部門(mén)對其的認可。當前，藥品審評實(shí)行的為終身追責制，而特瑞普利單抗在上市后也被納入多個(gè)癌種的診療規范，今年前三季度銷(xiāo)售破10億元，也表明了醫學(xué)界臨床專(zhuān)家對其的認可。特瑞普利單抗在2018年底上市時(shí)，其定價(jià)比進(jìn)口的“K藥”“O藥”相比大幅降價(jià)，目前在患者援助項目后，一年的治療費在10萬(wàn)元上下，而進(jìn)口產(chǎn)品則需要60萬(wàn)一年。

       君實(shí)生物公告中數據顯示，在黑色素瘤的療效上，特瑞普利單抗客觀(guān)緩解率為17.3%，進(jìn)口的默沙東帕博利珠單抗為16.7%，疾病控制率上特瑞普利單抗為57.5%帕博利珠單抗為38.2%，中位生存期特瑞普利單抗為22.2月帕博利珠單抗為12.1月，12個(gè)月總生存率特瑞普利單抗為67.3%帕博利珠單抗為50.6%。

       君實(shí)生物還表示，公司目前還開(kāi)展了超過(guò)三十項特瑞普利單抗的1-3期臨床試驗，在多種瘤種中臨床表現優(yōu)異。如在肝內膽管癌的聯(lián)合治療中獲得了80%的客觀(guān)緩解率和93.3%的疾病控制率，為已報道同類(lèi)產(chǎn)品數據中最優(yōu)，多項臨床數據全部都發(fā)布于國內和國際一流學(xué)術(shù)會(huì )議和期刊，特瑞普利單抗在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤治療領(lǐng)域獲得美國FDA授予的3項孤兒藥認定。特瑞普利單抗治療鼻咽癌獲得了美國FDA授予的突破性療法認定，也是中國第一個(gè)獲得美國FDA突破性療法認定的自主研發(fā)抗PD-1單抗。

       新冠中和抗體海外試驗未暫停

       除了PD-1外，君實(shí)生物另一備受關(guān)注的產(chǎn)品為其新冠中和抗體JS016，今年年初新冠肺炎疫情開(kāi)始后，中國科學(xué)院微生物研究所自1月起從多位新冠肺炎患者體內篩選獲得該新冠中和抗體，并完成臨床前研究，3月份時(shí)君實(shí)生物與中國科學(xué)院微生物研究所簽訂合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)生產(chǎn)新型冠狀病毒中和抗體，由君實(shí)生物進(jìn)行后續的大規模生產(chǎn)制備。

       今年5月，跨國制藥巨頭禮來(lái)制藥宣布與君實(shí)生物在新冠中和抗體上達成合作，君實(shí)生物授予禮來(lái)在大中華區以外地區進(jìn)行上述中和抗體的臨床開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨占許可。君實(shí)生物將持有大中華區的所有權利。禮來(lái)將向君實(shí)生物支付1000萬(wàn)美元首付款，并在每一款君實(shí)生物新冠抗體（單用或組合）達到規定的里程碑事件后，向君實(shí)生物支付最高2.45億美元里程碑款，外加產(chǎn)品銷(xiāo)售凈額兩位數百分比的銷(xiāo)售分成。

       今年6月，由復旦大學(xué)附屬華山醫院的張菁教授和張文宏教授牽頭的JS016國內一期臨床試驗正式開(kāi)始，禮來(lái)主導的美國臨床試驗也在此后開(kāi)展。

       君實(shí)生物回應稱(chēng)，截至目前，JS016已順利完成中國、美國2項健康受試者I期研究。在國內，由公司發(fā)起的一項在新冠病毒感染者中評價(jià)JS016初步臨床療效和安全性的國際多中心Ib/II臨床研究正在進(jìn)行。同時(shí)，JS016也正在美國開(kāi)展1項由禮來(lái)制藥發(fā)起的聯(lián)合LY-CoV555的II期研究（BLAZE-1，NCT04427501），禮來(lái)制藥于2020年10月7日公布該聯(lián)合治療期中分析結果，取得了顯著(zhù)的療效和安全性數據。聯(lián)合療法期中結果顯示，在降低病毒載量、減輕癥狀及降低和冠狀病毒相關(guān)的住院及急診治療方面均顯示出顯著(zhù)的療效，全部達到預設的NCT04427501臨床主要和次要終點(diǎn)，禮來(lái)制藥計劃于11月提交緊急用藥申請。

       也就是說(shuō)，JS016在美國并未如自媒體所言的那樣被暫停臨床試驗。實(shí)際上君實(shí)生物在此前也曾發(fā)布說(shuō)明稱(chēng)，禮來(lái)被暫停的ACTIV-3是一項在COVID-19患者中開(kāi)展的評估LY-CoV555（禮來(lái)?yè)碛械牧硪豢钚鹿谥泻涂贵w）聯(lián)合標準治療（瑞德西韋）對比安慰劑聯(lián)合標準治療（瑞德西韋）的III期臨床試驗。該研究不涉及君實(shí)生物新冠中和抗體JS016。

       禮來(lái)在JS016尚未進(jìn)入臨床情況下便購買(mǎi)其海外權益，即便是拋開(kāi)新冠疫情的特殊時(shí)期，這在醫藥業(yè)內也是常見(jiàn)的一樁藥品管線(xiàn)授權交易——一款新藥隨著(zhù)其臨床進(jìn)度不斷深入，如果數據良好，其商業(yè)價(jià)格也會(huì )隨之水漲船高，購買(mǎi)難度也會(huì )加大。而目前，JS016在海外的臨床試驗中已經(jīng)顯示出了對新冠病毒良好的抑制作用，禮來(lái)提前判斷有助于它以更低代價(jià)達成交易。

        在新冠疫情特殊時(shí)期，中美兩國的藥監部門(mén)均開(kāi)設了應對疫情的特殊審評通道，各項新冠相關(guān)的應急產(chǎn)品審評速度都大大加快了?？焖僮呦蚺R床是企業(yè)的藥政注冊與監管部門(mén)在疫情之中的特殊應對，實(shí)際上比78天更快的例子并不少見(jiàn)，如吉利德的瑞德西韋今年2月5日在武漢啟動(dòng)臨床試驗，距離新冠疫情爆發(fā)也僅僅剛過(guò)一個(gè)月。