近年來(lái)，生物醫藥領(lǐng)域逐步成為全球醫藥產(chǎn)業(yè)的重心，由于生物藥需求量不斷增長(cháng)、多款原研生物藥專(zhuān)利到期以及技術(shù)研發(fā)水平不斷提升等諸多因素影響，生物類(lèi)似藥也受到了前所未有的關(guān)注，成為藥企爭相進(jìn)入的領(lǐng)域。在29日的DIA年會(huì )生物制品創(chuàng )新和產(chǎn)業(yè)化專(zhuān)場(chǎng)上，學(xué)者與企業(yè)人士多角度闡述了生物類(lèi)似藥的定義及相關(guān)政策、市場(chǎng)情況。

       2015年以前，我國尚無(wú)生物類(lèi)似藥明確定義，所有申請均按新生物制品管理。而經(jīng)過(guò)一系列改革，2020年3月，注冊法規納入生物類(lèi)似藥相關(guān)內容。在國家政策支持及市場(chǎng)引領(lǐng)下，或許以生物類(lèi)似藥為抓手，入局研發(fā)熱潮，是企業(yè)實(shí)現“彎道超車(chē)”的捷徑。

       生物類(lèi)似藥與仿制藥

       生物類(lèi)似藥與仿制藥“和而不同”。2020年7月1日，《藥品注冊管理辦法》正式實(shí)施。在第四條中，明確生物制品按照生物制品創(chuàng )新藥、生物制品改良型新藥、已上市生物制品（含生物類(lèi)似藥）等進(jìn)行分類(lèi)。對于化學(xué)藥分類(lèi)而言，同樣包含三個(gè)層級，分別是化學(xué)藥創(chuàng )新藥、化學(xué)藥改良型新藥和仿制藥，與生物制品分類(lèi)層級完全一致，因此，從某種意義上講，生物類(lèi)似藥與仿制藥有諸多相似之處，但亦存在差別。

       生物類(lèi)似藥突出相似，化學(xué)仿制藥強調相同。根據國家藥品監督管理局（NMPA）發(fā)布的《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》，生物類(lèi)似藥（Biosimilar）是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲批準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。而仿制藥的概念則是指與商品名藥物在劑量、安全性、效力、質(zhì)量、作用以及適應癥上相同的仿制品。前者突出相似，后者強調相同。這一差異源于生物藥與化學(xué)藥結構的不同，傳統化學(xué)藥物擁有精確的化學(xué)分子式和分子結構，而生物藥分子量較大，蛋白質(zhì)、氨基酸等物質(zhì)復雜的結構和作用方式難以實(shí)現準確復制。此外，即使分子式相同，且通過(guò)相同的細胞或微生物產(chǎn)生，生物藥的療效和安全性亦可能出現變化。

       全球生物類(lèi)似藥市場(chǎng)規模分析

       憑借特異性強、治療效果好和藥理活性高等特點(diǎn)，生物藥目前已成為世界上最炙手可熱的藥品。近年來(lái)，在年度全球藥品銷(xiāo)售T o p  10榜單中，生物藥往往能占據7-8個(gè)席位。以2019年全球藥品銷(xiāo)售額T o p 10榜單為例，化學(xué)藥僅有阿哌沙班、來(lái)那度胺和利伐沙班入圍，其余的藥物均為生物藥，藥王修美樂(lè )繼續傲視群雄。

       2019年全球市場(chǎng)規模逼近3000億美元。在全球市場(chǎng)，生物藥市場(chǎng)規模屢創(chuàng )新高，且增速持續提升，2019年生物藥全球市場(chǎng)規模達2864億美元，同比增長(cháng)9.4%。與生物藥接近10%的增速相比，化學(xué)藥的增速則相形見(jiàn)絀，2019年同比增長(cháng)僅3.2%。未來(lái)，隨著(zhù)技術(shù)的不斷進(jìn)步及新靶點(diǎn)、新療法的不斷發(fā)現，生物制劑的市場(chǎng)規模有望持續提升。（值得注意的是，化學(xué)藥的市場(chǎng)規模仍遠超生物藥的市場(chǎng)規模，2019年全球化學(xué)藥市場(chǎng)規模達10380億美元，生物藥僅2864億美元，前者是后者的3倍）

       全球生物類(lèi)似藥增速較快，但整體規模較小。在生物類(lèi)似藥市場(chǎng)，2019年全球市場(chǎng)規模達95億美元，2015-2019年的復合年增長(cháng)率為37.5%，遠超生物藥市場(chǎng)的增速。不難發(fā)現，與2864億美元的生物藥相比，生物類(lèi)似藥市場(chǎng)規模極小，僅占3.3%。造成這一現象的因素包含諸多方面，首先，跌落專(zhuān)利懸崖的生物藥市場(chǎng)規模有限。據Evaluate統計，到2020年，過(guò)專(zhuān)利保護期的生物藥市場(chǎng)規模達874億美金，僅占生物藥市場(chǎng)的1/3；其次，重磅產(chǎn)品的失去專(zhuān)利保護時(shí)間較短。修美樂(lè )的美國專(zhuān)利于2016年專(zhuān)利失效，美羅華的美國專(zhuān)利2015年失效，赫賽汀的美國專(zhuān)利2019年到期，時(shí)間均不長(cháng)；最后，附加專(zhuān)利和持續進(jìn)行的訴訟案件可以延長(cháng)原研藥的專(zhuān)利，艾伯維曾表示，盡管修美樂(lè )的專(zhuān)利于2016年底失效，但在2022年前均無(wú)須擔心仿制藥競爭的問(wèn)題。

       我國生物類(lèi)似藥市場(chǎng)規模分析

       我國生物藥市場(chǎng)發(fā)展迅速，增速顯著(zhù)高于全球水平。我國生物藥起步較晚，但生物藥市場(chǎng)發(fā)展勢頭良好，2019年市場(chǎng)規模達3172億元。2015年-2019年復合增長(cháng)率超過(guò)25%。與全球10%的增速相比，我國生物藥市場(chǎng)仍處于發(fā)展的快車(chē)道中。

       2019年以來(lái)，我國生物類(lèi)似藥市場(chǎng)被徹底引爆。我國生物類(lèi)似藥市場(chǎng)早年增速較為緩慢，2015年-2017年復合增長(cháng)率僅15%，不及生物藥整體的增速。但該現象在2018年后出現了改變，尤其是在2019年，生物類(lèi)似藥市場(chǎng)被徹底點(diǎn)燃，同比增長(cháng)達75%，市場(chǎng)規模達28億人民幣。

       生物類(lèi)似藥的相繼獲批助力市場(chǎng)做大做強。2019年增速的顯著(zhù)提升源于一批生物類(lèi)似藥的相繼獲批，2019年亦被認為是我國生物類(lèi)似藥的元年。2019年2月，復宏漢霖的利妥昔單抗（漢利康）獲批上市，2019年銷(xiāo)售額達到7900萬(wàn)元，2020年上半年銷(xiāo)售額實(shí)現9580萬(wàn)元。同年，百奧泰和海正藥業(yè)的阿達木單抗、齊魯制藥的貝伐珠單抗相繼獲批上市。截至2020年10月29日，共有8款生物類(lèi)似藥獲批上市。隨著(zhù)一批重磅產(chǎn)品的相繼上市，我國生物類(lèi)似藥市場(chǎng)未來(lái)可期。

       我國生物類(lèi)似藥研發(fā)動(dòng)向

       目前，我國生物類(lèi)似藥的研發(fā)方興未艾，一大批企業(yè)均在此領(lǐng)域深耕細作。從趨勢上看，生物類(lèi)似藥的研發(fā)主要呈現出研發(fā)熱情高昂、集中度高、競爭劇烈的發(fā)展態(tài)勢。

       我國生物類(lèi)似藥在研數量全球領(lǐng) 先。在DIA年會(huì )上CDE相關(guān)部門(mén)領(lǐng)導表示，我國目前約有270個(gè)生物類(lèi)似藥處于研發(fā)狀態(tài)，其中一半處于臨床前研究階段，65個(gè)提交臨床申請。放眼全球，數據顯示，美國在研的生物類(lèi)似藥為262個(gè)，韓國147個(gè)，歐洲80個(gè)，不難發(fā)現，我國在研的生物類(lèi)似藥數量處于全球領(lǐng) 先水平。這反映出制藥企業(yè)對生物類(lèi)似藥的研發(fā)熱情高昂，但背后投射出你追我趕的激烈競爭局面。

       研發(fā)集中度高，競爭激烈。我國生物類(lèi)似藥的研發(fā)主要集中在利妥昔單抗、曲妥珠單抗、阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普和阿瓦斯汀六個(gè)單克隆抗體融合蛋白的藥物，主要對應CD20、Her2、TNF-α、VEGF等靶點(diǎn)。以阿達木單抗為例，除了已上市的三款生物類(lèi)似藥，復宏漢霖的HLX-03、君實(shí)生物的UBP1211均已遞交上市申請，通化東寶、神州細胞、華海藥業(yè)等的TNF-α生物類(lèi)似藥處于臨床III期研究階段。

       我國生物類(lèi)似藥面臨的挑戰與應對策略

       雖然，生物類(lèi)似藥市場(chǎng)發(fā)展前景廣闊，但仍然面對許多挑戰，CDE相關(guān)部門(mén)領(lǐng)導對此也做出解答。

       從國家層面講，法律法規和技術(shù)標準體系尚不完善，缺乏配套鼓勵政策，包括優(yōu)先審評、支付體系、醫保政策等，缺乏完善的藥物警戒體系。所以進(jìn)一步完善法律法規體系和技術(shù)標準體系、制定全生命周期配套鼓勵政策、完善藥物安全性監測系統成為下一步的重點(diǎn)工作。

       而在技術(shù)層面，這一領(lǐng)域本身存在許多不確定因素影響，在相似性評價(jià)標準、適應癥外推、逐步遞進(jìn)研究之間評價(jià)的銜接等諸多方面都存在問(wèn)題。需要監管機構、學(xué)術(shù)機構以及企業(yè)多方溝通交流，出臺相關(guān)指南，加強上市后風(fēng)險控制和安全性監測。

       目前我國正處在由仿制為主到仿創(chuàng )結合的關(guān)鍵戰略機遇期，在“重大新藥創(chuàng )制”等科技專(zhuān)項的支持下，我國生物類(lèi)似藥在研發(fā)各關(guān)鍵環(huán)節的總體能力顯著(zhù)提升，產(chǎn)業(yè)化鏈條不斷完善。希望制藥企業(yè)能把握生物類(lèi)似藥的發(fā)展機遇，與時(shí)間賽跑，在研發(fā)浪潮中沙海淘金。