近日，國外兩位女性科學(xué)家發(fā)現了基因技術(shù)中的超級工具——CRISPR/Cas9基因剪刀，一舉獲得2020年諾貝爾化學(xué)獎，基因編輯技術(shù)再次走入人們視線(xiàn)。

       基因編輯技術(shù)是通過(guò)精確識別靶細胞DNA片段中靶點(diǎn)的核苷酸序列，利用核酸內切酶蛋白對DNA靶點(diǎn)序列進(jìn)行切割，從而完成對靶細胞DNA目的基因片段的精確編輯。目前，Editas Medicine、Intellia Therapeutics、eGenesis等公司，均在白血病、癌癥等領(lǐng)域，布局研發(fā)管線(xiàn)，以試圖解開(kāi)基因編輯謎團，探索生命科學(xué)奧秘。

       作為國內首批運用CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)進(jìn)行基因藥物及診斷產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的企業(yè)，高圣生物醫藥早在2013就進(jìn)行了CRISPR技術(shù)相關(guān)研究，目前已經(jīng)升級到CRISPR/CAS13a。近日，藥智訪(fǎng)談獨家專(zhuān)訪(fǎng)了高圣生物醫藥董事長(cháng)周勇，聽(tīng)聽(tīng)他眼里的“基因魔剪”。

       一、記者：基因編輯技術(shù)發(fā)展前景是怎么樣的？高圣如何布局？

       周勇：基因編輯技術(shù)獲諾獎，不負眾望、實(shí)至名歸。目前研究最多的是，在人類(lèi)疾病診斷及治療中的應用。隨著(zhù)科學(xué)家對疾病致病機理和基因編輯越來(lái)越深刻的認識，以及對基因編輯方法的不斷改良，基因編輯逐漸從實(shí)驗室走向臨床的廣泛應用。

       值得注意的是，隨著(zhù)CRISPR-Cas機理的逐步揭示和新的Cas酶（Cas12/Cas13/Cas14）的發(fā)現，科學(xué)家們發(fā)現這個(gè)系統非常強大，可以精準高效地實(shí)現基因編輯，比如對某個(gè)基因的敲除、插入和替換等，而CRISPR系統的序列特異性識別能力已經(jīng)被應用在越來(lái)越多的領(lǐng)域，相比前兩代基因編輯技術(shù)ZFN與TALEN，新一代CRISPR技術(shù)具有成本低、制作簡(jiǎn)便、快捷高效的優(yōu)點(diǎn)，非常有助于基因定點(diǎn)編輯技術(shù)的商業(yè)化發(fā)展，被稱(chēng)為編輯基因的“魔剪”。國際幾大CRISPR技術(shù)公司也紛紛與諾華、Juno、拜耳等制藥公司合作，在商業(yè)化道路上不斷探索。

       在CRISPR的優(yōu)化以及應用上，中國一直走在前面，目前，CRISPR/Cas9技術(shù)已發(fā)展到了CRISPR/Cas12/Cas13/Cas14等改進(jìn)系統。該技術(shù)未來(lái)商業(yè)化發(fā)展關(guān)鍵有3點(diǎn)：第一，CRISPR-Cas9系統作為一種應用廣泛的研究工具，擁有強大的基因定位能力，催生出了一條疾病的快速分子診斷的新賽道，特別是新發(fā)現的Cas12/Cas13/Cas14，使得CRISPR系統在病原體的快速診斷和腫瘤基因檢測領(lǐng)域的應用潛力巨大；第二，基因編輯技術(shù)可以做轉基因疾病動(dòng)物模型更好地做新藥效果測試,借助CRISPR，可以更容易得到細胞模型、動(dòng)物模型，無(wú)論是小鼠模型，還是非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型，比以前快捷高效很多。通過(guò)基因編輯我們可以很快速地獲得非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型，這些模型肯定與人類(lèi)越來(lái)越接近，可以幫助科學(xué)家發(fā)現更多的寶貝；第三，與現在最火的細胞治療技術(shù)“CAR-T”配合，對健康供體T細胞進(jìn)行編輯改造，從而制備大量CAR-T細胞供不同患者治療使用。

       高圣醫藥從2013年開(kāi)始瞄準CRISPR技術(shù)，引進(jìn)并組建起一支研發(fā)隊伍，搭建起了CRISPR/Cas靶向基因修飾藥物開(kāi)發(fā)平臺，成為國內首批運用CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)進(jìn)行基因藥物及診斷產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的企業(yè)與平臺，現已升級到CRISPR/CAS13a，擁有基因編輯相關(guān)發(fā)明專(zhuān)利7項。

       在分子診斷領(lǐng)域，高圣旗下威斯騰診斷通過(guò)運用CRISPR/Cas9技術(shù)，開(kāi)發(fā)出全國首創(chuàng )快速熒光原位雜交（FISH）腫瘤診斷試劑盒，該試劑盒創(chuàng )新性地將Cas9基因定位功能與腫瘤病理診斷金標準FISH技術(shù)完 美結合，實(shí)現腫瘤靶標的精準定位定量檢測，與原來(lái)的普通原位雜交試實(shí)驗方案相比，可從3-5天濃縮到1小時(shí)內，兼顧了精準、快速、簡(jiǎn)便、成本低的市場(chǎng)優(yōu)勢，非常有利于腫瘤病理診斷金標準FISH的普及，其應用前景廣闊。

       除了CRISPR-Cas9，近幾年來(lái)還發(fā)現了一些新的系統，找到了Cas家族的其它一系列核酸酶Cas12/13/14，Cas12/13/14普遍存在第二個(gè)酶活結構域，當蛋白正確結合到靶向序列時(shí)，能夠激活這一結構域，切割探針小分子，實(shí)現從待檢序列信息到熒光信號的轉化?；谒鼈兊倪@一特點(diǎn)，在醫學(xué)檢測領(lǐng)域需要靶向檢測已知序列的情況下，能夠實(shí)現普通實(shí)時(shí)定量PCR所無(wú)法達到的靈敏度，擺脫對實(shí)時(shí)定量PCR儀的依賴(lài)。今年新冠疫情爆發(fā)，高圣醫藥CRISPR研發(fā)團隊成功研發(fā)基于CRISPR/Cas13a分子診斷技術(shù)的新冠病毒快速核酸試劑盒，該技術(shù)將CRISPR/Cas13a系統原理創(chuàng )新應用于新冠病毒核酸檢測上，設計能夠特異性識別新冠病毒的向導RNA（結合的Cas13a蛋白），如果樣本里有新冠病毒的存在，與之結合的向導RNA就會(huì )激活Cas13a蛋白去剪切所有RNA，根據此特性可達到靈敏、快速檢出新冠病毒的目的。

       在疾病治療與新藥研發(fā)領(lǐng)域，高圣醫藥以CRISPR/Cas技術(shù)為核心，立項布局，包括CRISPR/Cas9靶向敲除人PD-1免疫治療、CRISPR/Cas9抗乙肝病毒基因藥物研發(fā)，CRISPR/Cas9抗丙肝病毒基因藥物等。

       二、記者：體外診斷已成為精準醫療的首要一環(huán)，在您看來(lái)，國內體外診斷行業(yè)的現狀如何？有哪些發(fā)展機遇？

       周勇：近幾年IVD行業(yè)得到了迅猛發(fā)展，已經(jīng)成為醫療市場(chǎng)最活躍的行業(yè)之一，其中分子診斷是體外診斷的重要組成部分，基于分子診斷高特異性和高靈敏度等特點(diǎn)，已成為臨床檢驗診斷學(xué)的熱門(mén)研發(fā)方向。但與國外行業(yè)巨頭相比國內企業(yè)仍然缺乏自己的核心技術(shù)，對于上游的原料價(jià)格沒(méi)有定價(jià)權，一些前沿技術(shù)被國外巨頭壟斷。

       對于企業(yè)來(lái)說(shuō)，要形成極具市場(chǎng)競爭力的核心技術(shù)，并逐漸將其應用于疾病早期快檢。并且要時(shí)刻關(guān)注領(lǐng)域的前沿進(jìn)展，把握著(zhù)企業(yè)的發(fā)展方向，除了把國際項目引進(jìn)來(lái)之外，也讓更多地項目走出國門(mén)。

       分子診斷行業(yè)未來(lái)有很多發(fā)展機遇，在遺傳性疾病、感染性疾病的診斷，以及腫瘤診斷方面具有獨特的優(yōu)勢和價(jià)值，將朝著(zhù)高效、準確、靈敏和無(wú)創(chuàng )的方向發(fā)展，其技術(shù)優(yōu)勢和巨大潛力也將極大的推動(dòng)現代檢驗醫學(xué)的發(fā)展，并在更深層次上揭示疾病的本質(zhì)，指導臨床診斷和治療，未來(lái)市場(chǎng)發(fā)展不可預計。

       三、記者：作為深耕醫藥行業(yè)20年的專(zhuān)家，在您看來(lái)，創(chuàng )新藥研發(fā)難點(diǎn)、痛點(diǎn)有哪些？

       周勇：隨著(zhù)13億多人口的醫療保障水平不斷提高，我國生物醫藥產(chǎn)業(yè)蘊藏著(zhù)巨大的市場(chǎng)空間，但與世界先進(jìn)國家相比，我國生物醫藥產(chǎn)業(yè)在創(chuàng )新藥物的研發(fā)還存在一些差距。

       全球創(chuàng )新藥起步于上世紀末，1980年以來(lái)，制藥行業(yè)法規不斷完善使得仿制藥的臨床研究成本大幅上升，迫使仿制藥生產(chǎn)企業(yè)尋求新的出路，各大傳統藥企也紛紛布局新藥研發(fā)尋求轉型升級。但是創(chuàng )新藥研發(fā)需要高投入、高水平人才、以及周期長(cháng)等特點(diǎn)，也讓我國生物醫藥企業(yè)在開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥物過(guò)程中面臨諸多痛點(diǎn)、難點(diǎn)。

       1、高層次人才引進(jìn)問(wèn)題。

       一款創(chuàng )新藥物的成功面世，往往需要經(jīng)歷靶標篩選、臨床前研究、臨床試驗、臨床審批、新藥申請、上市及檢測，每一環(huán)節都需要大量人才，特別是復合型高層次人才。所以吸引高層次人才、留住優(yōu)秀人才、培養實(shí)用型人才對一家生物醫藥企業(yè)來(lái)說(shuō)顯得尤為重要。

       企業(yè)應深深意識到人才對于創(chuàng )新藥研發(fā)的重要性，建立起自己的科技專(zhuān)家庫，包括國內外、多學(xué)科專(zhuān)家顧問(wèn)團隊，聯(lián)合開(kāi)展研發(fā)項目的國際合作，建立和完善人才激勵措施和培養計劃，以推動(dòng)創(chuàng )新藥物的研發(fā)進(jìn)程。

       2、新藥研發(fā)方向的市場(chǎng)細分定位。

       如今，信息透明化程度越來(lái)越高，新藥熱門(mén)靶點(diǎn)往往會(huì )受到眾多藥企的高度關(guān)注，導致同質(zhì)化研發(fā)現象嚴重，競品短期內蜂擁而至，創(chuàng )新藥的市場(chǎng)競爭越來(lái)越激烈。所以市場(chǎng)定位、創(chuàng )新藥項目發(fā)現、管線(xiàn)構建等對于國內創(chuàng )新藥企業(yè)的發(fā)展至關(guān)重要，更多的企業(yè)選擇與國內外頂尖的研究機構合作進(jìn)行管線(xiàn)和技術(shù)平臺的快速布局，另外國內企業(yè)也開(kāi)始更多關(guān)注全球范圍的first-in-class或Best-in-class潛力藥物，只有進(jìn)行研發(fā)方向的細分與切割，未來(lái)產(chǎn)品上市以后才經(jīng)得住市場(chǎng)的檢驗。

       3、專(zhuān)項資金加持，助力新藥研發(fā)。

       創(chuàng )新藥研發(fā)是一項高門(mén)檻、高投入、高風(fēng)險、長(cháng)周期的精細化工程，很多優(yōu)秀的研發(fā)項目由于資金鏈供應問(wèn)題都止步于臨床前階段。高圣醫藥旗下“高創(chuàng )匯”生物醫藥專(zhuān)業(yè)眾創(chuàng )空間與早期藥物發(fā)現與孵化中心，可以對一些有價(jià)值的臨床前早期項目進(jìn)行投資與孵化。希望今后更多有眼光的創(chuàng )投機構和上市企業(yè)能夠一起對生物醫藥產(chǎn)業(yè)投資端口前移，也把一些投資機會(huì )留給未來(lái)有前景的臨床前早期項目。助推這一些早期項目邁過(guò)生物醫藥研發(fā)的“死亡之谷”，可以讓更多有價(jià)值的創(chuàng )新藥，可以順利進(jìn)入臨床研究階段乃至獲批上市。

       四、記者：在競爭激烈的CRO行業(yè)，高圣生物醫藥能夠牢牢占據市場(chǎng)份額的原因在哪里？競爭優(yōu)勢表現在哪幾方面？

       周勇：目前我國人源化模式動(dòng)物及藥效學(xué)評價(jià)細分CRO賽道優(yōu)質(zhì)企業(yè)較少，高圣醫藥根據市場(chǎng)需求，結合人源化模式動(dòng)物的特色，聚焦“人源化模式動(dòng)物藥物篩選、早期藥物發(fā)現及藥效學(xué)評價(jià)CRO體系及平臺”建立，形成市場(chǎng)差異化的CRO服務(wù)體系，有利于資源的優(yōu)化配置，彌補了CRO市場(chǎng)細分賽道空白。

       一方面，高圣醫藥擁有豐富的模式動(dòng)物資源，具有自主知識產(chǎn)權基因編輯模式動(dòng)物模型30余種，應用領(lǐng)域涉及腫瘤、傳染病、免疫、心血管等疾病的藥物篩選及藥效評價(jià)。另外我們具有成熟的基因編輯模式動(dòng)物制作技術(shù)和經(jīng)驗，形成了高效的動(dòng)物模型構建方法庫，建立了完善的疾病模型以及人源化動(dòng)物模型庫，可根據客戶(hù)需求提供有效的動(dòng)物模型并進(jìn)行藥效學(xué)評價(jià)、安全性評價(jià)（GLP）、致癌性評價(jià)等。

       另一方面，在早期藥物篩選方向我們擁有靶標發(fā)現及藥物篩選平臺，擁有siRNA/shRNA/cDNA文庫可以進(jìn)行高通量高內涵功能基因組以及小分子先導化合物篩選，發(fā)掘潛在新藥靶點(diǎn)，如激酶小分子抑制劑等。其次，利用我們與澳大利亞高校合作的海洋化合物粗提物庫和中藥單體化合物庫可進(jìn)行先導藥物篩選。另外，依托我們與美國天普大學(xué)團隊共建的QPatch-16離子通道/生物膜片鉗篩選工作站，能夠進(jìn)行中通量篩選(MTS)、對各種離子通道藥物的初、次級篩選、先導化合物的發(fā)現和優(yōu)化、藥物的安全評價(jià)、藥物靶點(diǎn)的定位等。同時(shí)，高圣醫藥還擁有全球獨家的納米抗體庫和蛋白制備工藝，也可以對外開(kāi)放進(jìn)行疾病治療新靶點(diǎn)的納米抗體序列篩選，以及后期的蛋白表達、抗體制備相關(guān)服務(wù)。

       五、記者：您認為CRO企業(yè)如何實(shí)現價(jià)值最大化？

       周勇：藥物研發(fā)每個(gè)階段都需有很多細節支撐，CRO企業(yè)的使命就是助力藥企完成各個(gè)環(huán)節的研發(fā)工作，目前我國CRO產(chǎn)業(yè)正處于滲透率不斷提高，快速發(fā)展的時(shí)期，保守估計，未來(lái)幾年中國CRO行業(yè)市場(chǎng)增幅20%左右，市場(chǎng)規模接近1000億元。

       要保證CRO企業(yè)在競爭激勵的市場(chǎng)環(huán)境中脫穎而出，實(shí)現價(jià)值最大化，重要的是挖掘自己在細分CRO市場(chǎng)的競爭強項。打個(gè)比方，現階段CRO市場(chǎng)非常缺乏人源化模式動(dòng)物及藥效學(xué)評價(jià)細分賽道的優(yōu)質(zhì)CRO企業(yè)，主要原因是對于企業(yè)來(lái)說(shuō)，該細分領(lǐng)域既需要有生命科學(xué)領(lǐng)域高學(xué)歷背景的專(zhuān)業(yè)人才，也需要熟練掌握高難度技術(shù)（如分子、病理等）的技術(shù)人才，因此限制了該環(huán)節的商業(yè)化發(fā)展，而此環(huán)節又是新藥研發(fā)過(guò)程中非常重要且必不可少的。因此，緊緊抓住市場(chǎng)痛點(diǎn)和空白領(lǐng)域，發(fā)揮出自身的核心競爭優(yōu)勢，開(kāi)辟出具備市場(chǎng)競爭力的CRO細分服務(wù)，才能實(shí)現價(jià)值最大化，才能在市場(chǎng)中站穩腳跟。

       另一方面，作為早期藥物發(fā)現與篩選CRO企業(yè)，可以為客戶(hù)提供生物醫藥研發(fā)更為上游的機制研究、靶點(diǎn)驗證、通路研究、功能驗證。通過(guò)分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)、基因組學(xué)術(shù)等技術(shù)為客戶(hù)提供完 美及多元化的服務(wù)。為客戶(hù)在創(chuàng )新藥研發(fā)之路上為客戶(hù)排雷、掃雷，降低研發(fā)風(fēng)險。和客戶(hù)形成協(xié)同效應，搭建有自己特色化與一體化兼并的優(yōu)勢CRO平臺。

       生醫藥物與大健康行業(yè)當下是最 具有發(fā)展機遇的時(shí)期，作為CRO企業(yè)負責人，最重要的是有一顆對生物醫藥行業(yè)熱愛(ài)的心，具備自我學(xué)習能力和知識更新的能力，有戰略眼光和行業(yè)解讀能力，定能揚帆遠航，一舉成功。

       專(zhuān)家簡(jiǎn)介

       周勇，教授、碩士生導師，重慶市創(chuàng )新創(chuàng )業(yè)領(lǐng)軍人才，澳大利亞新南威爾士大學(xué)聯(lián)合PI，全國生物醫藥產(chǎn)業(yè)園區聯(lián)盟副秘書(shū)長(cháng)，威斯騰生物轉化研究院執行院長(cháng)、高圣生物醫藥董事長(cháng)。

       具有醫學(xué)，藥學(xué)，基礎科學(xué)研究，分子生物學(xué)，細胞生物學(xué)，病理學(xué)，蛋白組學(xué)，企業(yè)經(jīng)營(yíng)戰略管理等多學(xué)科背景和豐富的生物醫藥項目管理、成果轉化實(shí)戰經(jīng)驗。擔任全國多家生物醫藥產(chǎn)業(yè)園區產(chǎn)業(yè)顧問(wèn)和評審專(zhuān)家，多次參與國家“863”、“973”等重大專(zhuān)項科研項目，主持多項重慶市產(chǎn)業(yè)研發(fā)項目以及自然科學(xué)基金項目。專(zhuān)注于腫瘤早篩、快速診斷產(chǎn)品，以及納米抗體藥物開(kāi)發(fā)，多年潛心研究，形成多項企業(yè)核心競爭技術(shù)，以第一發(fā)明人申請生物醫藥相關(guān)發(fā)明專(zhuān)利 50 余項。

       獲得重慶市高層次特殊人才支持計劃人選、重慶市科技創(chuàng )新創(chuàng )業(yè)領(lǐng)軍人才、重慶市2019年年度新銳渝商等榮譽(yù)，現任中國抗癌協(xié)會(huì )腫瘤代謝專(zhuān)委會(huì )委員、中國毒理學(xué)會(huì )常務(wù)理事等職位。