10月15日，天境生物宣布，將于2020年11月9日至14日舉行的第35屆癌癥免疫治療學(xué)會(huì )年會(huì )（SITC 2020）線(xiàn)上大會(huì )期間以海報形式公布其CD47單克隆抗體lemzoparlimab（也稱(chēng)為T(mén)JC4）用于治療復發(fā)或難治性惡性腫瘤的美國1期劑量爬坡試驗數據，包括藥物臨床安全性數據、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)數據以及初步的藥效數據等。自9月起，天境生物這家公司頻頻出現在聚光燈下，主要的原因在于其重點(diǎn)布局的藥物——CD47單抗TJC4。
若論2019年最炙手可熱的靶點(diǎn)，PD-(L)1當之無(wú)愧。在O藥、K藥先后于國內上市后，國內君實(shí)、信達、恒瑞、百濟你追我趕，好不熱鬧。但是隨著(zhù)企業(yè)如潮水般涌入，這一賽道的研發(fā)趨于擁擠，有分析師形容當下研發(fā)呈現出“替尼爆炸，PD-1泛濫”的態(tài)勢。對于制藥企業(yè)而言，高昂的研發(fā)回報取決于新靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)和長(cháng)期獨占的新適應癥。因此，醫藥企業(yè)的目光逐漸從熱門(mén)賽道移開(kāi)，而從MNC吉利德和艾伯維的動(dòng)作中，CD47開(kāi)始進(jìn)入大家的視線(xiàn)。目前，在CD47這一賽道，全球尚無(wú)產(chǎn)品上市，走在前列的國內制藥企業(yè)包括恒瑞醫藥、信達生物、宜明昂科、天境生物、杭州翰思生物等。
MNC與CD47
2020年3月2日，靠“瑞德西韋”大紅大紫的吉利德科學(xué)（Gilead Science）斥資49億美元收購生物技術(shù)公司Forty Seven（這家公司名字特別有意思，47意味著(zhù)僅專(zhuān)注于CD47抗體研發(fā)），該交易總價(jià)是Forty Seven公司市值的兩倍。后者于2015年成立，近年來(lái)專(zhuān)注于CD47信號通路的研究，以期開(kāi)發(fā)癌癥治療的創(chuàng )新療法。
2020年9月4日，艾伯維與天境生物在創(chuàng )新CD47單抗TJC4的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化方面建立全球戰略合作關(guān)系。天境生物通過(guò)License out將獲得19.4億美元的分期里程碑付款，以及未來(lái)全球銷(xiāo)售額中高達兩位數的分級特許權使用費。CEO申華瓊博士在CHS2020峰會(huì )上指出：“天境生物的CD47單抗TJC4與其他已知的CD47抗體不同，擁有獨特的結合表位，可最小程度與紅細胞結合，而不產(chǎn)生凝聚作用，同時(shí)具有強大的抗腫瘤活性”。
CD47抗體開(kāi)啟了調動(dòng)巨噬細胞進(jìn)行腫瘤免疫治療的大門(mén)。隨著(zhù)MNC的入局，CD47愈發(fā)受到關(guān)注。CD47是正常細胞都表達的一種蛋白（包括紅細胞），通過(guò)與體內免疫細胞（巨噬細胞）表面的SIRP-α結合抑制巨噬細胞的吞噬活性，發(fā)揮“別吃我”（don’t-eat-me）的作用。當細胞老化或病變時(shí)，細胞表面的CD47會(huì )逐漸喪失，巨噬細胞則可以“飽餐一頓”。但是，2009年，斯坦福大學(xué)的教授發(fā)現，幾乎每種類(lèi)型的癌細胞也都存在大量的CD47蛋白，以幫助癌細胞逃脫巨噬細胞的吞噬。因此，抑制癌細胞CD47的表達成為腫瘤治療的路徑之一，CD47抗體通過(guò)阻斷癌細胞表面CD47的表達，實(shí)現免疫細胞的吞噬作用。上文所提及的Forty Seven與天境生物，均在研發(fā)阻斷CD47信號的單克隆抗體，其中，Forty Seven的Magrolimab處于1b期，天境生物的TJC4目前在美國開(kāi)展I期臨床，在國內已獲批IND。
CD47抗體藥物的局限
然而，CD47抗體藥物并非完美。2017年，Arch Oncology終止了其CD47單抗Ti-061在歐洲的實(shí)體瘤臨床。無(wú)獨有偶，2018年，新基終止了其CD47單抗CC-90002治療急性髓性白血病的臨床試驗。
這必須從單抗藥物的抗原結合片段（FAB，Fragment Antigen Binding）和可結晶段（FC，Fragment Crystallizable）說(shuō)起?？贵wFAB區域識別侵染源抗原后，FC區域可以與免疫細胞上的FC受體結合，進(jìn)而啟動(dòng)免疫細胞的應答功能，如吞噬及細胞毒殺等，對侵染源進(jìn)行破壞清除。
CD47抗體藥物會(huì )誘導巨噬細胞“誤殺”紅細胞。在理想的情況下，CD47抗體的FC片段與巨噬細胞表面的SIRP-α結合，FAB片段則與癌細胞的CD47結合，阻斷“別吃我”信號，進(jìn)而讓巨噬細胞吞噬癌細胞。但是，由于紅細胞也表達CD47，如果CD47單抗與紅細胞結合，有可能通過(guò)兩種機制破壞紅細胞：一是抗體與紅細胞的偶聯(lián)引起紅細胞凝集，引發(fā)紅細胞的裂解；二是抗體與紅細胞結合后，激活巨噬細胞吞噬紅細胞，引發(fā)貧血或血小板減少癥等**反應。
破局之路
在理解CD47抗體藥物引發(fā)的**反應后，科學(xué)家從CD47抗體的作用機理著(zhù)手研究，CD47抗體的核心作用機理包括：一是阻斷CD47/SIRP-α“別吃我”信號，二是發(fā)揮單克隆抗體的抗體依賴(lài)細胞介導的細胞**作用（ADCC，Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity）和補體依賴(lài)的細胞**作用（CDC，Complement Dependent Cytotoxicity）。ADCC是指抗體介導免疫細胞直接殺傷癌細胞的作用，CDC是指抗體與抗原表位結合，形成的攻膜復合物裂解靶細胞的作用過(guò)程。
在這兩種機制中，由于A(yíng)DCC與CDC的作用過(guò)強，導致CD47抗體過(guò)量引導免疫細胞殺滅紅細胞，因此在設計中要降低ADCC與CDC的作用。但若僅依賴(lài)CD47/ SIRP-α本身的生理學(xué)功能，則不足以激活顯著(zhù)的抗腫瘤應答。
針對這兩種思路，不同的企業(yè)開(kāi)始采用不同的改進(jìn)策略。
第一種思路是降低ADCC與CDC的強度，以降低CD47抗體對紅細胞的殺傷力。在這一思路下，企業(yè)開(kāi)發(fā)IgG4抗體代替引發(fā)強烈ADCC和CDC效應的IgG1型抗體，以療效換取安全性。Trillium公司的TTI-622便是一款I(lǐng)gG4抗體，在試驗中發(fā)現該藥物會(huì )向巨噬細胞傳遞更適度的吞噬信號，在體外試驗中，TTI-622展現出不與人體紅細胞明顯結合的特性。在抗體類(lèi)藥物亞類(lèi)IgG的選擇上，宜明昂科創(chuàng )始人田文志認為：“針對免疫細胞的靶點(diǎn)，多選擇IgG4（如O藥、K藥）；針對腫瘤細胞的靶點(diǎn)，多選擇IgG1（如EGFR、Her2等靶點(diǎn)）。由于CD47在腫瘤細胞表達，按道理應選擇IgG1，但由于紅細胞也表達CD47，為了避免抗體與紅細胞結合，則不應選擇IgG1，否則會(huì )引起嚴重的血液**。”
第二種思路是由于并非所有的抗體均會(huì )引起紅細胞的凝集，可篩選出不引起紅細胞凝集的抗體。但這一思路存在局限性，盡管CD47抗體對紅細胞的介導殺傷能力變低了，但是對血小板的殺傷能力依舊存在。
第三種思路是采用沒(méi)有生物學(xué)活性的Fc端，徹底摒棄ADCC和CDC效用，僅依賴(lài)CD47/ SIRP-α本身的生理學(xué)功能。但由于僅依賴(lài)CD47和SIRP-α本身的生理學(xué)功能不足以激活抗腫瘤應答，其臨床療效會(huì )大打折扣，因此這一思路往往需要聯(lián)用其它藥物，如與CD20或PD-(L)1聯(lián)用以增強抗腫瘤效果。國內宜明昂科的IMM0306便是一款同時(shí)靶向CD47和CD20的雙特異性抗體，在解除“別吃我”信號發(fā)揮腫瘤免疫治療的同時(shí)降低CD47靶點(diǎn)的**，兼顧有效性和安全性。而信達生物的IBI-322同樣是一款雙特異性抗體，同時(shí)靶向CD47和PD-L1。由于IBI-322分子優(yōu)先分布于PD-L1陽(yáng)性腫瘤細胞，降低了CD47抗體的潛在副作用。
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