今年9月中旬，吉利德宣布一項并購交易，以210億美元巨額收購抗體偶聯(lián)藥物（ADC）開(kāi)發(fā)商Immunomedics。此次收購為吉利德帶來(lái)了一款商業(yè)化產(chǎn)品Trodelvy。這是一款首創(chuàng )的Trop-2靶向ADC藥物，于今年4月獲得美國FDA加速批準，用于治療既往已接受過(guò)至少2種療法治療轉移性疾病的轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者。

       在交易宣布之后，行業(yè)觀(guān)察家們就一直在忙碌著(zhù)計算數字：這筆巨額收購究竟值不值？現在，在看到新的數據后，有一位分析師認為，這款藥物有廣闊的機會(huì )來(lái)證明：這筆收購的價(jià)格是合理的。

       加拿大皇家銀行資本市場(chǎng)（RBC Capital Markets）分析師Brian Abrahams預測，僅在乳腺癌領(lǐng)域，Trodelvy就潛力實(shí)現47億美元的銷(xiāo)售峰值。在與美國一家大型研究醫院和研究所的一名乳腺癌部門(mén)主管、擁有21年以上經(jīng)驗的著(zhù)名腫瘤專(zhuān)家交談后，他認為實(shí)現這種前景的“潛力越來(lái)越大”。

       上周末在ESMO會(huì )議上公布的總生存期（OS）數據，是刺激Trodelvy前景看好的最新因素。來(lái)自ASCENT試驗的數據顯示，在先前接受了至少2種化療方案失敗的mTNBC患者中，與化療相比，Trodelvy將死亡風(fēng)險顯著(zhù)降低52%：Trodelvy組的中位OS為12.1個(gè)月，而化療組僅為6.7個(gè)月。

       這位著(zhù)名腫瘤專(zhuān)家稱(chēng)這一效果“非常驚人”，他指出藥物療效非同尋常地積極，并將Trodelvy定位為mTNBC三線(xiàn)及多線(xiàn)治療的新標準。但這種藥物也與一些高的副作用率相關(guān)，超過(guò)50%的患者出現腹瀉和惡心，中性粒細胞減少癥的發(fā)生率也比化療要高，并導致一部分患者退出試驗。但許多腫瘤學(xué)家認為，治療mTNBC方面，療效優(yōu)先于安全性。

       根據ASCENT研究中展現的強勁療效，這位腫瘤專(zhuān)家和Brian Abrahams認為，Trodelvy在多線(xiàn)mTNBC治療中的應用可能“接近于廣泛適用”。

       盡管如此，關(guān)于吉利德是否為Immunomedics支付過(guò)高的問(wèn)題從來(lái)沒(méi)有圍繞多線(xiàn)mTNBC來(lái)展開(kāi)，而是圍繞著(zhù)Trodelvy在多種腫瘤類(lèi)型中擴展至早期治療的能力。根據Immunomedics網(wǎng)站信息，Trodelvy項目具備非常強的擴張潛力，除了mTNBC之外，該藥也正被評估作為單藥療法或聯(lián)合其他藥物治療HR+/HER2-乳腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、卵巢癌、膀胱癌等。其中，Trodelvy三線(xiàn)治療HR+/HER2-乳腺癌處于3期臨床研究、治療膀胱癌處于注冊2期臨床研究。

       這位腫瘤專(zhuān)家對Trodelvy的能力表示了肯定，認為該藥將在mTNBC早期治療方面療效擊敗現有標準護理方案。他甚至預測，在手術(shù)和放療后立即失敗的患者群體中，Trodelvy將很快作為標簽外用藥，快速滲透市場(chǎng)?？偟膩?lái)說(shuō)，Brian Abrahams預測，Trodelvy將滲透進(jìn)mTNBC市場(chǎng)的51%。

       至于更大的HR+適應癥，這位腫瘤專(zhuān)家預計，Trodelvy也將在這方面取得成功。他認為，對激素治療不敏感的HR+患者，往往與TNBC患者有著(zhù)相似的特征。HR陽(yáng)性率約為T(mén)NBC的7倍。當然HR陽(yáng)性疾病也有更多的治療選擇。這一患者群體的年齡往往也較大，這意味著(zhù)他們可能因為其他疾病對Trodelvy的耐受性要低。

       考慮到這些因素，Brian Abrahams認為T(mén)rodelvy在二線(xiàn)和三線(xiàn)HR陽(yáng)性乳腺癌患者中的滲透率將達到30-40%。而這位腫瘤專(zhuān)家指出，目前，他的同事中很少有人（如果有的話(huà)）談?wù)摰絋rodelvy強大的總生存期數據。Brian Abrahams認為，這種低認知度可能表明，從ESMO數據中獲得的初始標簽外使用可能較慢，但這也表明，隨著(zhù)吉利德開(kāi)始利用其銷(xiāo)售力量，該公司應該能夠釋放Trodelvy的全部市場(chǎng)機會(huì )。

       吉利德210億美元收購Immunomedics是今年以來(lái)醫藥行業(yè)的最大并購交易。而在該筆交易公布僅僅一天后，默沙東宣布與ADC藥物領(lǐng)域的先驅——西雅圖遺傳學(xué)（Seattle Genetics）達成兩項合作許可協(xié)議，交易總額高達45億美元，其中的42億美元涉及一款處于II期臨床開(kāi)發(fā)的LIV-1靶向ADC藥物ladiratuzumab vedotin。

       除了直接的靶向抗癌能力之外，這款藥物還有潛力提升Keytruda在多種類(lèi)型腫瘤中的應答率?！鞠嚓P(guān)閱讀：默沙東與Seattle Genetics的合作將進(jìn)一步擴大Keytruda專(zhuān)營(yíng)權】公布的Ib/II期數據顯示，ladiratuzumab vedotin與Keytruda聯(lián)用一線(xiàn)治療mTNBC，在26例患者中的總緩解率（ORR）達到了54%。默沙東表示，這項戰略合作，將使其能夠進(jìn)一步多樣化默沙東廣泛的腫瘤學(xué)組合和管線(xiàn)。

       而在此之前，阿斯利康更是與第一三共達成了129億美元的巨額ADC藥物合作：2019年3月，雙方簽訂69億美元協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)靶向HER2的ADC藥物Enhertu；今年7月，雙方簽訂60億美元協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)靶向TROP2的ADC藥物DS-1062。今年8月，雙方又針對一款靶向HER3的ADC藥物patritumab deruxtecan（U3-1402）達成了臨床合作。至此，阿斯利康已針對第一三共ADC管線(xiàn)中全部3款DXd ADC療法達成交易。

       一系列的巨額交易，似乎表明ADC行業(yè)的春風(fēng)即將來(lái)到。該類(lèi)藥物是通過(guò)連接子將小分子藥物偶聯(lián)至單抗而上產(chǎn)生的。目前的絕大部分ADC是由靶向腫瘤抗原的抗體通過(guò)連接子與高效細胞**的小分子化合物偶聯(lián)而成，利用抗體與靶抗原特異性結合的特點(diǎn)，將小分子藥物靶向遞送至腫瘤細胞進(jìn)而發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。

       近年來(lái)，隨著(zhù)新的接頭、小分子毒素、抗體以及靶點(diǎn)發(fā)現技術(shù)的不斷發(fā)展，ADC早期的問(wèn)題不斷被克服，陸續有ADC藥物的上市，以及此類(lèi)藥物在血液瘤、實(shí)體瘤中展現的良好臨床效果，ADC市場(chǎng)在經(jīng)歷了沉寂期后又獲得了資本新一輪的關(guān)注。

       據財通證券整理，截至2020年Q1，全球處于活躍狀態(tài)的ADC藥物共 311 個(gè)。臨床二期和三期的研發(fā)管線(xiàn)有33個(gè)。

       整理發(fā)現，ADC藥物聚焦腫瘤領(lǐng)域，臨床I期之后的管線(xiàn)中，88.3%的項目集中在腫瘤領(lǐng)域，其次是免疫領(lǐng)域，占比5.3%。

       在非腫瘤領(lǐng)域，也吸引了不少大公司布局，包括艾伯維、禮來(lái)等公司都在積極探索中。

       據統計，2000年第一個(gè)ADC藥物Mylotarg上市以來(lái)，十年內ADC藥物領(lǐng)域呈現空白狀態(tài)。隨著(zhù)ADC藥物技術(shù)的成熟，在之后的七八年美國FDA批準了三個(gè)ADC藥物，2019年一年甚至連續批準三個(gè)ADC藥物上市。在2020年，FDA已批準了2個(gè)ADC藥物，除了吉利德天價(jià)收購的Trodelvy之外，另一個(gè)是來(lái)自葛蘭素史克的Blenrep（首創(chuàng )BCMA靶向ADC）。

       國內方面，已有不少創(chuàng )新藥企業(yè)布局其中。恒瑞醫藥的SHR-A1403是第一個(gè)獲得美國FDA批準臨床的抗體藥物偶聯(lián)物。另外進(jìn)展顯著(zhù)的有百奧泰的BAT8001，這是國內首個(gè)進(jìn)入III期臨床的HER2-ADC藥物，也是國產(chǎn)ADC藥物進(jìn)展最快的。

       據美通社預測，2025年ADC藥物市場(chǎng)規模將達到99.3億美元，復合年增長(cháng)率將達到25.9%。目前，ADC藥物研發(fā)火熱，多款在研藥物在血液癌癥及各類(lèi)實(shí)體瘤中均展現了強勁的臨床療效。根據財通證券在6月底發(fā)布的《抗體偶聯(lián)藥物（ADC）專(zhuān)題報告》，截止2020年Q1，全球處于活躍狀態(tài)的ADC藥物共311個(gè)，臨床二期和三期的研發(fā)管線(xiàn)有33個(gè)。報告指出，ADC藥物開(kāi)發(fā)已進(jìn)入加速爆發(fā)期和新藥上市密集期，未來(lái)5年將迎來(lái)ADC藥物市場(chǎng)的春天。鑒于A(yíng)DC平臺的巨大潛力，財通證券給予了該行業(yè)“增持”評級。

       參考來(lái)源：

       1、Did Gilead overpay for Immunomedics? Trodelvy answered that $21B-dollar question at ESMO: analyst

       2、年內最大醫藥并購案出爐：吉利德豪擲千億、默沙東跟進(jìn)，ADC藥物能否重現PD-1輝煌？

       3、210億美元，吉利德天價(jià)收購的背后

       4、財通證券：《抗體偶聯(lián)藥物（ADC）專(zhuān)題報告》