阿斯利康與默沙東聯(lián)合宣布，PROfound III期臨床研究的最終結果顯示，較恩雜魯胺或阿比特龍，利普卓（奧拉帕利）為攜帶BRCA1 / 2或ATM基因突變（同源重組修復基因[HRR]突變的一個(gè)亞群）的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者帶來(lái)了具有統計學(xué)和臨床意義的總生存期（OS）改善。
患者在先前接受了新型內分泌藥物（NHA，例如恩雜魯胺或阿比特龍）治療后發(fā)生了疾病進(jìn)展。前列腺癌是男性癌癥患者中最常見(jiàn)的第二大癌種，其2018年全球新增確診病例數約為130萬(wàn)。[1] 去勢抵抗性前列腺癌患者中約有20-30%攜帶一個(gè)HRR基因突變。
在總生存期這個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)，盡管66%的對照組患者在進(jìn)展后交叉進(jìn)入奧拉帕利治療組，相比較對照組的恩雜魯胺或阿比特龍，奧拉帕利仍降低了31%的患者死亡風(fēng)險（HR 0.69；95% CI 0.50-0.97；p=0.0175）。奧拉帕利治療組的中位總生存期為19.1個(gè)月，而恩雜魯胺或阿比特龍組為14.7個(gè)月。
探索性分析還顯示，奧拉帕利為攜帶所有HRR基因突變（BRCA1/2, ATM, CDK12 及另外 11種HRR基因突變）的受試患者的總生存期帶來(lái)了不具有統計學(xué)意義的改善；與恩雜魯胺或阿比特龍組相比，降低死亡風(fēng)險達21%（HR 0.79；95% CI 0.61-1.03），總人群中，奧拉帕利治療組和恩雜魯胺或阿比特龍組的中位總生存期分別為17.3個(gè)月和14.0個(gè)月。
英國皇家馬斯登醫學(xué)院癌癥研究所藥物研發(fā)部主管，PROfound III期研究的主要研究者之一Johann de Bono表示：“奧拉帕利在PROfound研究中的關(guān)鍵研究終點(diǎn)上顯示了顯著(zhù)的臨床獲益，其最終總生存期數據再次展現了奧拉帕利改變轉移性去勢抵抗性前列腺癌標準治療的潛力。PROfound研究向我們揭示，奧拉帕利可在精準靶向治療前列腺癌的新時(shí)代發(fā)揮重要作用，為長(cháng)期以來(lái)面臨不良預后和有限治療選擇的患者帶來(lái)一款新的分子靶向治療藥物。”
阿斯利康腫瘤研發(fā)執行副總裁José Baselga表示：“本次發(fā)布的研究結果有助于為部分轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者提供嶄新的治療前景，既往對于這部分病人，一直很難實(shí)現總體生存獲益。在攜帶BRCA或ATM基因突變的患者中，奧拉帕利是目前唯一被證實(shí)對比恩雜魯胺或阿比特龍有總生存獲益的PARP抑制劑，我們將繼續努力把這款藥物帶給全球各地的患者。”
默沙東研究實(shí)驗室高級副總裁，全球研發(fā)負責人，兼首席醫學(xué)官Roy Baynes說(shuō)：“PROfound研究是首個(gè)借助基因檢測為轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者選擇治療且獲得積極結果的III期臨床研究方案。這些結果進(jìn)一步揭示了針對HRR基因突變進(jìn)行基因檢測對于鑒別這部分具有高疾病風(fēng)險的患者，并輔助醫生制定治療方案的重要性。此次發(fā)布的結果印證了奧拉帕利治療攜帶特定HRR突變的去勢抵抗性前列腺癌患者中的臨床潛力。”
PROfound III期研究的最終總生存期數據已于9月20日在2020歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）線(xiàn)上年會(huì )的主席論壇環(huán)節上發(fā)布，并同步發(fā)表于《新英格蘭醫學(xué)雜志》。
終總生存期數據匯總
數據截至2020年3月20日
| 攜帶BRCA1 / 2和ATM突變的患者 | 全部受試患者
（BRCA1/2、ATM、及另外 12種HRR基因突變） |
|||
| 奧拉帕利組
n=162 |
恩雜魯胺和阿比特龍組
n=83 |
奧拉帕利組
n=256 |
恩雜魯胺和阿比特龍組
n=131 |
|
| 中位值，月 | 19.1 | 14.7 | 17.3 | 14.0 |
| 風(fēng)險比例（95%置信區間） | 0.69（0.50，0.97） | 0.79（0.61，1.03） | ||
| p值 | 0.0175 | n/a | ||
| 總生存期Kaplan-Meier估計量 | ||||
| 6個(gè)月（%） | 91 | 84 | 92 | 83 |
| 12個(gè)月（%） | 73 | 61 | 67 | 56 |
| 18個(gè)月（%） | 54 | 42 | 47 | 39 |
| 中位隨訪(fǎng)周期，月 | 21.9 | 21.0 | 20.7 | 20.5 |
發(fā)生比例大于等于20%的最常見(jiàn)不良事件包括：貧血（50%）、惡心（43%）、疲勞/無(wú)力（42%）、食欲下降（31%）、腹瀉（21%）和嘔吐（20%）。大于等于3級的最常見(jiàn)不良事件包括貧血（23%）、惡心（2%）、疲勞/無(wú)力（3%）、食欲下降（2%）和腹瀉（1%）。奧拉帕利組有20%的患者因不良事件終止治療。
PROfound III期研究于2019年8月達到了主要研究終點(diǎn)，顯示了對于攜帶BRCA1 / 2或ATM基因突變患者的影像學(xué)疾病無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）的顯著(zhù)改善。研究同時(shí)也達到了在所有攜帶HRR基因突變的受試者中的影像學(xué)疾病無(wú)進(jìn)展生存期這個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)。這些結果隨后推動(dòng)了奧拉帕利于2020年5月在美國獲批上市。奧拉帕利在歐盟及其他國家和地區的上市審批正在進(jìn)行中。
阿斯利康與默沙東正在推動(dòng)針對轉移性前列腺癌的其他臨床研究，其中包括旨在評估奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍對比阿比特龍單藥用于一線(xiàn)治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的PROpel III期臨床研究。該研究有望在2021年發(fā)布數據。
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