近期，輝瑞公司在新聞發(fā)布會(huì )上宣布其旗下三代ALK抑制劑Lorlatinib（勞拉替尼）3期臨床研究（phase 3 CROWN trial）達到了主要終點(diǎn)，證明Lorlatinib無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）改善方面明顯優(yōu)于一代ALK抑制劑Crizotinib（克唑替尼）。
圖一 Lorlatinib（勞拉替尼）結構式
ALK作為胰島素受體家族的一種受體酪氨酸激酶，可介導MAPK、JAK-STAT和PI3K-AKT等多種信號通路，從而調節細胞的增殖和生長(cháng)。研究證實(shí)，ALK基因重排會(huì )導致ALK過(guò)度表達，從而影響相關(guān)通路的正常級聯(lián)反應，進(jìn)而導致腫瘤的發(fā)生。因此，ALK成為了部分腫瘤治療的理想靶點(diǎn)。
Crizotinib（克唑替尼）是首個(gè)上市用于非小細胞肺癌治療的ALK抑制劑，可選擇性靶向ALK、c-MET和ROS1等腫瘤驅動(dòng)因子。但多數患者接受Crizotinib治療后會(huì )出現耐藥，且幾乎都會(huì )出現中樞神經(jīng)系統（CNS）轉移。因此，研究人員又開(kāi)發(fā)了多個(gè)二代ALK抑制劑，包括Ceritinib（塞瑞替尼）、Alectinib（艾樂(lè )替尼）和Brigatinib（布格替尼）。相比于Crizotinib，二代ALK抑制劑擁有良好的CNS穿透能力和CNS作用活性，但依舊存在耐藥性問(wèn)題。由此，開(kāi)發(fā)抗耐藥的三代ALK抑制劑成了大勢所趨。
Lorlatinib（勞拉替尼）是輝瑞公司開(kāi)發(fā)的全球首個(gè)三代ALK抑制劑，在2018年11月獲FDA批準上市，用于使用過(guò)一代、二代ALK抑制劑出現耐藥患者的治療。臨床研究證實(shí)，Lorlatinib在曾接受過(guò)其他ALK抑制劑治療的ALK+非小細胞肺癌患者中具有較好的安全性和有效性，且具有明顯的中樞活性。一項基于334名、非隨機、多中心研究（NCT01970865）（100毫克/次/天）顯示：Lorlatinib的客觀(guān)緩解率（ORR）為48%、其中完全緩解率（CR）為4%，部分緩解率（PR）為44%；平均DOR約12.5個(gè)月。對89例患者的顱內反應進(jìn)行評估，結果顯示：客觀(guān)緩解率（ORR）為60%、顱內完全緩解率（CR）為21%，部分緩解率（PR）為38%；顱內反應的平均DOR為19.5個(gè)月。臨床研究中，超過(guò)20%的接受Lorlatinib治療的患者會(huì )出現不良事件（AEs）。不良反應包括：水腫、周?chē)窠?jīng)病變、認知障礙、呼吸困難、疲勞、體重增加、關(guān)節痛、情緒影響和腹瀉等。
CROWN臨床研究（NCT03052608）是一項隨機、開(kāi)放、平行的雙臂試驗，包括296名患者。臨床研究方案為：Lorlatinib每天一次，一次100 mg連續服用；而Crizotinib則為每天兩次，一次250 mg連續服用。該臨床研究進(jìn)一步顯示，Lorlatinib無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）改善方面明顯優(yōu)于一代ALK抑制劑Crizotinib，安全性與前期研究數據一致。該項CROWN臨床研究是為了獲得FDA批準的驗證性研究，輝瑞公司擬向FDA和其他衛生部門(mén)遞交該項臨床研究數據，以支持Lorlatinib在晚期A(yíng)LK+轉移性非小細胞肺癌適應癥上的完全獲批。
由此可見(jiàn)，Lorlatinib作為三代ALK+抑制劑，在治療非小細胞肺癌上有著(zhù)不可替代的優(yōu)勢。其主要優(yōu)點(diǎn)在于高效、安全、可過(guò)血腦屏障且CNS活性高。Lorlatinib的優(yōu)秀療效被不斷證實(shí)是眾多ALK陽(yáng)性非小細胞肺癌患者的福音，為L(cháng)orlatinib的進(jìn)一步臨床普及奠定了堅實(shí)的基礎。
參考文獻：
1. Lorbrena®(lorlatinib) significantly improves progression-free survival in first-line ALK-positive lung cancer. 2020；
2. FDA approves lorlatinib for second- or third-line treatment of ALK-positive metastatic NSCLC. 2018.
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