2020年8月27-29日，歐洲肝病學(xué)會(huì )（EASL）年會(huì )暨數字化國際肝 臟大會(huì )（DILC）以線(xiàn)上會(huì )議形式隆重召開(kāi)，這是EASL首次以“數字化會(huì )議”模式召開(kāi)的年度盛會(huì )，吸引來(lái)自世界各地的科學(xué)和醫學(xué)專(zhuān)家了解肝 臟研究的最新進(jìn)展，并交流臨床經(jīng)驗。
8月29日，安進(jìn)公布降膽固醇藥物Repatha（中文商品名：瑞百安，通用名：evolocumab，依洛尤單抗）治療10-17歲雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）兒科患者IIIb期HAUSER-RCT研究的陽(yáng)性數據。研究表明，當聯(lián)合他汀類(lèi)藥物和其他降脂療法時(shí)，與安慰劑相比，Repatha顯著(zhù)降低了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。這些數據在8月29日至9月1日召開(kāi)的2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì )（ESC）在線(xiàn)年會(huì )上公布，并同步發(fā)表于《新英格蘭醫學(xué)雜志》。
HeFH是一種遺傳性疾病，患兒出生時(shí)表現為高水平的LDL-C，這會(huì )加速ASCVD的發(fā)展，導致心血管事件的總體風(fēng)險增加。家族性高膽固醇血癥（FH）患者患心臟病的風(fēng)險是普通人群的20倍左右。FH患兒在體重正常、飲食良好、運動(dòng)量充足的情況下，LDL-C水平仍然很高，從很小的時(shí)候就面臨心血管事件風(fēng)險。
HAUSER-RCT是一項3b期、多中心、隨機（2:1）、雙盲、安慰劑對照研究，在10-17歲HeFH患者中開(kāi)展，評估每月一次皮下注射Repatha 420mg（n=104）與安慰劑（n=53）治療24周的療效、安全性和耐受性。研究中患者隨機分組按LDL-C（＜4.1 vs ≥4.1mmol/L）和年齡（＜14歲 vs ≥14歲）進(jìn)行分層。關(guān)鍵資格標準包括在篩查前接受低脂飲食和最大耐受劑量降脂療法（LLT）≥4周但空腹LDL-C水平≥3.4 mmol/L。主要終點(diǎn)是從基線(xiàn)至治療第24周LDL-C水平的百分比變化；次要終點(diǎn)包括：從基線(xiàn)至第22周和第24周LDL-C的平均百分比變化、從基線(xiàn)至第24周LDL-C的變化，從基線(xiàn)至第24周非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）的百分比變化、總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）比值、ApoB/載脂蛋白A1（ApoA1）比值。進(jìn)一步的安全性評估包括Tanner分期、激素水平、頸動(dòng)脈內膜中層厚度和基于計算機的認知評估。
結果顯示，研究達到了主要終點(diǎn)：治療第24周，與安慰劑組相比，Repatha組LDL-C水平相對基線(xiàn)平均降低38.3%、LDL水平絕對降低68.6mg/dL。
此外，與安慰劑組相比，Repatha組在次要脂質(zhì)參數方面相對基線(xiàn)也表現出改善，包括：22-24周平均LDL-C降低42.1%，第24周non-HDL-C水平降低35.0%，第24周ApoB水平降低32.5%，第24周ApoB/ApoA1比值降低36.4%。
研究中沒(méi)有發(fā)現新的安全風(fēng)險。Repatha組高于安慰劑組（>1%）的最常見(jiàn)治療期間出現的不良事件（TEAE，>2%）包括頭痛、口咽痛、流感、流感型疾病、上呼吸道感染和便秘。
有效管理HeFH兒童的LDL-C水平非常重要，這將有助于延緩心血管疾病的發(fā)展。來(lái)自HAUSER-RCT研究的數據證實(shí)：對于已經(jīng)在接受降脂治療、但需要進(jìn)一步降低LDL-C的HeFH兒童，Repatha是一種安全有效的治療方案。
降膽固醇新藥競爭格局
Repatha是一種靶向人前蛋白轉化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）的人單克隆抗體，該藥與PCSK9結合，抑制循環(huán)中的PCSK9與低密度脂蛋白（LDL）受體（LDLR）結合，阻止PCSK9介導的LDLR降解，使得LDLR可再循環(huán)回到肝細胞表面。通過(guò)抑制PCSK9與LDLR的結合，Repatha增加了能夠從血液中清除LDL的LDLR數量，從而降低LDL-C水平。
PCSK9抑制是繼他汀類(lèi)之后降膽固醇領(lǐng)域的一個(gè)重大突破。截止目前，已有2款單抗類(lèi)PCSK9抑制劑獲得批準，另一款是賽諾菲/再生元的Praluent。2款藥物均為生物藥，價(jià)格昂貴，因此自上市以來(lái)展開(kāi)了長(cháng)期的激烈價(jià)格戰，以爭奪市場(chǎng)霸主地位。兒科研究的成功，對于安進(jìn)來(lái)說(shuō)非常重要，這將幫助擴大Repatha的患者池，由成人擴展至青少年。
在雙方激烈較量之際，作為后來(lái)者的諾華，也希望憑借siRNA療法inclisiran進(jìn)入PCSK9市場(chǎng)，該療法是97億美元收購TMC的核心資產(chǎn)，一年只需皮下注射2次，在美國和歐盟已進(jìn)入審查。與此同時(shí)，3款藥物也面臨著(zhù)新的挑戰者，即Esperion公司的首創(chuàng )ACL抑制劑Nexletol（bempedoic acid）及其復方藥Nexlizet（bempedoic acid/依折麥布），2款藥物具有一種全新的降膽固醇機制，已于今年上半年獲得美國和歐盟批準上市，其價(jià)格僅為PCSK9單抗的一小部分?？梢灶A見(jiàn)，在降膽固醇藥物市場(chǎng)，接下來(lái)的競爭將進(jìn)一步加劇。
參考來(lái)源：
1.Amgen Announces Positive Data From Phase 3B Study Of Repatha® (Evolocumab) In Pediatric Patients With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia At ESC Congress 2020
2.ESC: Amgen chases pediatric use for cholesterol-busting PCSK9 med Repatha
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