BioMarin Pharmaceutical日前宣布，美國FDA對其基因療法valoctocogene roxaparvovec用于重度A型血友病的生物制品許可證申請（BLA）發(fā)出了一份完整回復函（CRL），以表明申請的審查周期已經(jīng)完成，但該申請并沒(méi)有獲得批準。受此消息影響，BioMarin股價(jià)于19日開(kāi)市前下跌超20%。
據悉，該申請基于3期臨床研究的中期分析數據，以及來(lái)自1/2期研究的三年數據。3期臨床試驗結果顯示，16例接受治療的患者平均年出血率（ABR）為1.5，與接受標準預防療法的患者相比降低了85%；同時(shí)，年度凝血因子VIII用量減少84%，在接受治療后5-26周之間，患者的年度凝血因子VIII用量減少94%。三年長(cháng)期隨訪(fǎng)結果表明，患者的平均ABR為0.7，中位ABR為0；年度凝血因子VIII用量在第三年與對照組相比減少了96%。
此前，FDA就上述BLA所需數據的范圍達成了一致意見(jiàn)。但在CRL中，FDA對BioMarin正在進(jìn)行的3期臨床研究270-301中的兩年數據提出了新的建議，要求以ABR為主要終點(diǎn)，提供持久效果的實(shí)質(zhì)證據。BioMarin表示，在開(kāi)發(fā)或審查期間的任何時(shí)候FDA都沒(méi)有提出這一建議。同時(shí)，FDA建議BioMarin完成3期臨床研究，并提交所有研究參與者的兩年隨訪(fǎng)安全性和有效性數據。FDA的結論是，1/2期臨床研究270-201和3期臨床研究之間的差異，限制了依靠1/2期研究來(lái)支持該基因療法療效持久性的能力。3期研究于2019年11月全面注冊，最后一例患者將于2021年11月完成兩年隨訪(fǎng)。
雖然BioMarin聲稱(chēng)FDA首次提出這一新建議，但也說(shuō)明，FDA擔心的是該基因療法的持久性。2019年5月報告的三年數據顯示，患者在接受治療12-18個(gè)月后體內的凝血因子VIII水平有所下降，這引發(fā)了人們對該療法持久性的擔憂(yōu)，增加了患者可能需要重新給藥以防止出血的可能性。
對于這次“拒絕”，BioMarin計劃在未來(lái)幾周與該機構會(huì )面，就下一步獲得批準達成一致。
A型血友病，也稱(chēng)為凝血因子VIII缺乏癥或經(jīng)典血友病，是一種由凝血蛋白凝血因子VIII缺失或缺陷引起的X連鎖遺傳病，大約每10000人中就有1人患該病。盡管該疾病主要由遺傳導致，但約1/3的病例是由自發(fā)突變引起的。重度A型血友病個(gè)體約占該患病人群的50%，其護理標準是預防性方案：靜脈注射替代因子VIII，每周最多2-3次（每年100-150次）。盡管有這種治療方法，許多人仍然會(huì )經(jīng)歷突發(fā)出血，導致逐漸衰弱的關(guān)節損傷，對他們的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。
Valoctocogene roxaparvovec是一種使用AAV5載體遞送表達凝血因子VIII的轉基因的基因療法，其優(yōu)勢在于可能只需要一次治療就能獲得表達凝血因子VIII的基因，從而不再需要長(cháng)期接受預防性凝血因子注射?；谶@一優(yōu)勢，該基因療法上市后很可能會(huì )讓目前的A型血友病產(chǎn)品“如臨大敵”，且首先與羅氏的抗體藥物Hemliba展開(kāi)競爭。今年對60名美國血液學(xué)家的調查顯示，若valoctocogene roxaparvovec順利獲批，預計在一年內將有29%的Hemliba患者和34%的凝血因子VIII患者轉為基因治療。
參考來(lái)源：BioMarin Receives Complete Response Letter (CRL) from FDA for Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Severe Hemophilia A
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