對乙酰氨基酚因其止痛效果好，沒(méi)有成癮性，廣泛地應用于退熱，止痛和感冒藥。比如大家很熟悉的新康泰克，泰諾，感康，白加黑等。普遍認為無(wú)論對于幼兒還是成人,正常劑量服用對乙酰氨基酚非常安全。但是有研究表明,長(cháng)期、過(guò)量服用對乙酰氨基酚可能造成不良后果，在美國，約50%藥源性肝損傷是由過(guò)量服用對乙酰氨基酚導致，每年大概有8萬(wàn)人因對乙酰氨基酚中毒入院。
對乙酰氨基酚引起肝損傷的主要機制是其代謝產(chǎn)物N-乙?；?4-苯醌亞胺（NAPQI）與肝 臟內的谷胱甘肽結合導致其失活，谷胱甘肽的過(guò)度消耗導致肝細胞壞死，進(jìn)而釋放 HMGB1， 其進(jìn)一步與中性粒細胞表面的晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）作用吸引中性粒細胞，從而導致炎癥細胞浸潤并激活無(wú)菌炎癥進(jìn)程,最終導致肝損傷被繼續放大和加劇，這一作用機制也被稱(chēng)為HMGB1/RAGE 軸。
目前臨床上對乙酰氨基酚中毒的標準治療藥物是乙酰半胱氨酸，主要通過(guò)中和對乙酰氨基酸代謝產(chǎn)物NAPQI發(fā)揮作用, 因此要求其用藥時(shí)間必須要早，必須于過(guò)量服用對乙酰氨基酚8小時(shí)內用藥才有效果，導致其用藥時(shí)間窗口期比較短。因此一種作用時(shí)間窗口更長(cháng)的高效藥物成為治療此類(lèi)肝損傷的迫切需求。
2020年3月18日，Science Translational Medicine 發(fā)表了一篇題為"Design of anti-inflammatory heparan sulfate to protect against acetaminophen-induced acute liver failure"的研究，報道了一種新型化學(xué)酶法合成的硫酸乙酰肝素十八糖可以有效治療對乙酰氨基酚過(guò)量引起的急性肝損傷，相對于作用機制為中和NAPQI的標準用藥乙酰半胱氨酸，這種新型的硫酸乙酰肝素寡糖作用靶點(diǎn)為HMGB1/RAGE軸，通過(guò)中和HMGB1 以抑制其與RAGE結合以及誘導中性粒細胞聚集。在發(fā)病進(jìn)程中，因HMGB1導致中性粒細胞浸潤晚于NAPQI的產(chǎn)生以及引起肝細胞壞死的過(guò)程，因此其用藥窗口期明顯寬于乙酰半胱氨酸，為此類(lèi)急性肝損傷的治療提供了新的治療方案和途徑。
自從2008年的肝素事件后，從動(dòng)物組織中提取的肝素容易被污染以及各批次之間差異大等缺點(diǎn)暴露出來(lái)，大家開(kāi)始把目光轉向于合成結構明確均一的肝素類(lèi)藥物，并進(jìn)一步擴展到硫酸乙酰肝素類(lèi)寡糖藥物。合成的肝素以及硫酸乙酰肝素糖類(lèi)藥物具有結構均一 、作用靶點(diǎn)相對明確的特點(diǎn)，通過(guò)精確控制不同位置的硫酸根修飾，可使其具有完全不同的功效，
例如文章中作者比較了兩種不同十八糖18mer-HP和18mer-AXa，兩者具有完全相同的單糖結構組成，18mer-AXa較前者主要是多了6位取代基上硫酸根的修飾，而這細微的結構差異導致18mer-HP具有治療急性肝損傷的作用而無(wú)抗凝功效，18mer-AXa表現出良好的抗凝作用卻不具備肝保護作用。
硫酸乙酰肝素廣泛存在于所有的哺乳動(dòng)物細胞表面，并且與多種重要蛋白相互作用，因此靶向于硫酸乙酰肝素與蛋白相互作用的藥物可以從本質(zhì)上更有效地阻斷信號轉導，并且應用廣泛。硫酸乙酰肝素十八糖在治療肝損傷方面的潛在療效給研究者帶來(lái)了更多的信心，相信合成寡糖類(lèi)藥物在未來(lái)會(huì )有更廣泛的應用與前景。
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