日前，貝達藥業(yè)控股子公司Xcovery Holdings在世界肺癌大會(huì )（IASLC WCLC）主席團研討會(huì )上發(fā)布了其新一代ALK抑制劑鹽酸恩沙替尼（Ensartinib、X-396）與同類(lèi)藥物輝瑞Xalkori（克唑替尼，crizotinib）比較的國際多中心3期臨床研究（eXalt3）的期中分析結果。結果顯示，接受恩沙替尼治療的ALK陽(yáng)性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）顯著(zhù)長(cháng)于接受克唑替尼治療的患者，達到主要終點(diǎn)。
據悉，eXalt3研究共入組290例ALK陽(yáng)性NSCLC患者，被隨機分配到恩沙替尼或克唑替尼治療組。截至今年7月1日的數據，經(jīng)盲態(tài)獨立評審委員會(huì )（BIRC）評估，進(jìn)展事件占最終分析預設進(jìn)展事件的73%。數據表明，恩沙替尼組患者的mPFS為25.8個(gè)月，克唑替尼組為12.7個(gè)月，兩者具有顯著(zhù)性統計學(xué)差異。生存分析（K-M 曲線(xiàn)）顯示，在治療后36個(gè)月時(shí)間點(diǎn)，恩沙替尼組只有不到40%患者出現進(jìn)展，而克唑替尼組有75%的患者進(jìn)展。
此外，恩沙替尼使75%未經(jīng)治療的肺癌患者的腫瘤縮小，超過(guò)克唑替尼67%的比例；并且延緩了癌癥的發(fā)生時(shí)間約兩年，是克唑替尼的兩倍多。目前，eXalt3研究還將繼續跟進(jìn)正在接受治療的患者。
在一小部分疾病已擴散到大腦的ALK陽(yáng)性NSCLC患者中，恩沙替尼也顯示出更優(yōu)的治療效果。在恩沙替尼治療組，所有11例腦瘤體積較大、在掃描檢查中病灶清晰可見(jiàn)的患者的腫瘤都縮小了。其中有7例（64%）患者的腦瘤萎縮程度被認為是有反應的。相比之下，克唑替尼治療組19例患者中只有1/5的患者（約4例）有反應。
安全性方面，研究中觀(guān)察到恩沙替尼最常見(jiàn)的副作用是造成曬傷樣皮疹，這是ALK抑制劑的“新**”。
此外這項研究啟動(dòng)時(shí)，招募的約40例患者是在地方實(shí)驗室接受的ALK突變檢測，此后在大型實(shí)驗室對入組患者進(jìn)行集中檢測。這樣做是為了減少地方檢測機構的假陽(yáng)性結果。據了解， 43例接受地方實(shí)驗室檢測的患者中，11例為ALK假陽(yáng)性；7例患者接受了恩沙替尼治療，2例患者接受了克唑替尼治療。
由于恩沙替尼只針對ALK蛋白，如果患者是ALK陰性，就不可能實(shí)現減緩腫瘤生長(cháng)的療效?？梢岳斫?，假陽(yáng)性患者會(huì )扭曲數據，因此研究人員還報告了稱(chēng)之為“改良意向治療人群”的結果，該人群只接受集中測試。這組患者的PFS在數據截止時(shí)還沒(méi)有達到，這意味著(zhù)，有超過(guò)一半的患者到當時(shí)還沒(méi)有發(fā)生癌癥惡化。這一數字在克唑替尼治療的患者中為12.7個(gè)月。
間變性淋巴瘤激酶（ALK）是NSCLC重要的致癌驅動(dòng)因子之一，據統計，ALK融合蛋白基因在這部分患者中的陽(yáng)性率約為5%，且多見(jiàn)于年輕、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者。ALK激活之后能夠導致下游信號通路被激活，進(jìn)而引發(fā)腫瘤的發(fā)生和存活，而ALK抑制劑能夠有效抑制ALK的活性，從而起到抑制腫瘤生長(cháng)的作用。而克唑替尼是第一個(gè)獲得美國FDA批準針對ALK進(jìn)行靶向治療的藥物，屬于第一代ALK抑制劑。
恩沙替尼是貝達藥業(yè)與其控股子公司Xcovery共同開(kāi)發(fā)的擁有完全自主知識產(chǎn)權的新型強效、高選擇性的新一代ALK抑制劑。該藥物與ALK具有很強的結合力，已經(jīng)開(kāi)展的中國2期注冊臨床研究旨在評估恩沙替尼治療克唑替尼治療失敗后的ALK突變陽(yáng)性NSCLC患者的療效、安全性及生物標志物分析的結果顯示，客觀(guān)緩解率（ORR）為52%，疾病控制率（DCR）為93%，顱內ORR和DCR分別為70%和98%，整體療效達到了預期指標。
恩沙替尼的作用機制（來(lái)源：公司官網(wǎng)）
下一步，基于eXalt3 研究結果，Xcovery將與藥品監管機構討論數據，積極準備恩沙替尼在中、美作為ALK陽(yáng)性NSCLC一線(xiàn)治療的上市申報，該藥物或將成為首個(gè)由中國企業(yè)主導在全球上市的肺癌靶向創(chuàng )新藥。
如果恩沙替尼獲得批準，在同一領(lǐng)域，該藥物也將有更多的競品對抗，除了Xalkori，還包括羅氏的Alecensa和Zykadia，后者在2017年獲得一線(xiàn)療法適應癥批準的申請方面雙雙超越了Xalkori，Alecensa是該類(lèi)藥品目前的銷(xiāo)售領(lǐng)袖；而輝瑞的Lorbrena（lorlatinib， Xalkori后第三代ALK抑制劑）早些時(shí)候也發(fā)布了最新結果，有望擊敗Xalkori，重新占領(lǐng)該領(lǐng)域一席之地。
參考來(lái)源：
1、WCLC: Xcovery's Xalkori challenger shines in phase 3 lung cancer showdown
2、公司官網(wǎng)
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