醫藥國際化原力新生之三：新制劑長(cháng)箭穩中高質(zhì)量發(fā)展“靶心”

       “原料藥出口后被生產(chǎn)成制劑銷(xiāo)往全球，幾乎看不到原料藥企業(yè)的影子。制劑就大不相同，出口到國際市場(chǎng)消費者直觀(guān)上就能看到。中國制劑的品牌在海外市場(chǎng)已實(shí)現從無(wú)到有，但被廣泛認可還需要時(shí)間積淀。”

       “當初制劑國際化，一無(wú)經(jīng)驗可循，二無(wú)高端人才，起步是從聘請海外專(zhuān)家開(kāi)展內部培訓開(kāi)始的；后來(lái)即便有制劑上市了，但國際市場(chǎng)并沒(méi)有人知道我們是誰(shuí)。如今，我們的制劑產(chǎn)品在國際市場(chǎng)已初具規模。”

       “完全自主研發(fā)的澤布替尼叩開(kāi)美國的大門(mén)，更是實(shí)現了中國創(chuàng )新藥史上的突破”

       ……

       這是龍頭企業(yè)制劑出海泛起的點(diǎn)點(diǎn)浪花。

       從世界最大原料藥供應國到進(jìn)軍歐美規范市場(chǎng)銷(xiāo)售優(yōu)質(zhì)制劑，再到全面參與國際競爭與合作，中國制劑在全球化的“海洋”里乘風(fēng)破浪。2006年石藥集團的丁苯酞實(shí)現國內原創(chuàng )藥首次向歐美等發(fā)達國家轉讓專(zhuān)利；2017年華海藥業(yè)的帕羅西汀膠囊成為中國首個(gè)在美專(zhuān)利挑戰成功的首仿藥；2019年12月石藥集團的馬來(lái)酸左旋氨氯地平片獲美國FDA審評通過(guò)，成為中國本土企業(yè)第一個(gè)通過(guò)505(b)(2)途徑獲得美國完全批準的創(chuàng )新藥，而2019年11月百濟神州的澤布替尼更是刷新了中國制劑出海新高度，成為首個(gè)在美獲批上市的中國本土自主研發(fā)抗癌新藥，實(shí)現中國原研抗癌新藥出海“零的突破”。此外，恒瑞醫藥則在高端仿制藥出口初具規模后跨入創(chuàng )新藥國際化層面，阿帕替尼與PD-1單抗聯(lián)合用藥等產(chǎn)品加速開(kāi)展國際多中心臨床試驗，中國制劑逐步進(jìn)階開(kāi)始在高段位全球競爭中嶄露頭角。

       “快特難”搶占C位

       我國醫藥國際化始于原料藥，但制劑出海才是國際化的“長(cháng)箭”。以市值超過(guò)4000億的恒瑞醫藥為例，與創(chuàng )新并行的國際化布局是其高質(zhì)量發(fā)展的重要戰略。

       作為最早參與全球競爭的國內醫藥企業(yè)之一，2011年12月16日，注射用鹽酸伊立替康成為恒瑞醫藥在美獲得的第一個(gè)ANDA品種，也在真正意義上拉開(kāi)了恒瑞醫藥征戰海外市場(chǎng)的帷幕。在恒瑞看來(lái)，“美國市場(chǎng)競爭激烈，恒瑞能占得一席之地得益于‘快、特、難’的國際化戰略定位。‘快’是產(chǎn)品要搶先上市；‘特’是做有特色的產(chǎn)品；‘難’是要具有高技術(shù)壁壘，競爭較少。如環(huán)磷酰胺當時(shí)在美國除原研藥外沒(méi)有仿制藥且技術(shù)難度高，整個(gè)團隊付出了很多心血，最終于2014年獲批進(jìn)入美國市場(chǎng)，成為當時(shí)恒瑞制劑國際化中貢獻大額利潤的首個(gè)品種，現在已占據了美國市場(chǎng)約45%的份額。

       恒瑞的環(huán)磷酰胺生產(chǎn)過(guò)程堪稱(chēng)美國FDA無(wú)菌生產(chǎn)操作的典范。為防止細菌產(chǎn)生，生產(chǎn)過(guò)程中員工的動(dòng)作幅度都需要非常細微，操作要嚴格按照規范。一次現場(chǎng)檢查的時(shí)候，FDA官員在車(chē)間觀(guān)察了七八個(gè)小時(shí)，最后問(wèn)工作人員，“那個(gè)人是不是真人？”。正是通過(guò)這樣的練兵，恒瑞在管理理念、產(chǎn)品立項、質(zhì)量體系及商業(yè)化等方面均實(shí)現國際化，并與“快特難”的國際化定位協(xié)同創(chuàng )新。相信未來(lái)恒瑞將會(huì )有越來(lái)越多的包括白蛋白紫三醇在內的高難度制劑進(jìn)入歐美日等主流市場(chǎng)。

       而這樣的國際定位又與其持之以恒的研發(fā)創(chuàng )新唇齒相依。我們把時(shí)鐘撥回到1992年，那是恒瑞的創(chuàng )新藥布局的開(kāi)始。那年恒瑞以120萬(wàn)元收購了中國醫科院藥研所開(kāi)發(fā)的抗癌新藥專(zhuān)利。創(chuàng )始人孫飄揚后來(lái)回憶起一個(gè)細節：“當年公司的車(chē)是老廠(chǎng)長(cháng)留下的一輛豐田面包車(chē)，發(fā)動(dòng)機都不轉了，但還是把錢(qián)擠出來(lái)做研發(fā)。”

       數十年磨一箭，現在的恒瑞與跨國藥企在新靶點(diǎn)研究方面做到了并跑。“下一步要讓更多創(chuàng )新藥在全球上市。”恒瑞醫藥認為，全球化很重要，但堅持更難能可貴。為此，恒瑞不斷在加大研發(fā)投入，2019年恒瑞累計研發(fā)投入38.96億元，研發(fā)投入占銷(xiāo)售收入的比重達到16.73%。今年4月，恒瑞醫藥與韓國CG公司達成協(xié)議，以8775萬(wàn)美元交易總額將PD-1單克隆抗體卡瑞利珠項目許可給CG公司，同時(shí)獲得CG公司的銷(xiāo)售分成，其國際化戰略再落一子。

       從技術(shù)轉讓到產(chǎn)品集群出海

       近年來(lái)，我國制劑以低端仿制藥申報為主的藥品注冊申報格局正逐漸被不斷涌現的創(chuàng )新藥打破，反映在制劑國際化方面我們可以從中國藥企近10年獲美國FDA批準的ANDA數量看到：從2010年在美一年獲得15個(gè)ANDA文號，到2019年猛增至近163個(gè)文號，這是中國制劑逐步走進(jìn)規范市場(chǎng)的又一重要指標。

       備注：

       1. ANDA獲批數量按照不同規格申請/批準號進(jìn)行統計；

       2. Gland 2018-2019 和Epic 2017-2019 ANDA獲批數據計入本次統計；

       3. “暫時(shí)性批準（Tentative）”按暫時(shí)性批準日期計算，不重復統計。

       數據來(lái)源：Newport Premium, a Cortellis Solution

       而從藥物臨床試驗登記平臺的數據來(lái)看，截止2019年12月底，藥物臨床試驗平臺中的臨床試驗共有150個(gè)國際多中心試驗，同比增長(cháng)20%。其中Ⅲ期試驗89個(gè)，占比59.3%。

       “石藥目前有8個(gè)產(chǎn)品在國外開(kāi)展臨床試驗，恩必普與抗體藥物偶聯(lián)物ADC(DP303c)等5個(gè)產(chǎn)品在美國獲得孤兒藥資格，并展開(kāi)新藥臨床試驗。”石藥集團介紹，正是在“在創(chuàng )新中求生存”這一理念的指導下石藥實(shí)現著(zhù)從原料藥向制劑轉型的企業(yè)發(fā)展目標。2006年-2007年，恩必普軟膠囊在歐美及韓國市場(chǎng)的專(zhuān)利使用權轉讓給美韓兩國的知名公司，這在當時(shí)具有劃時(shí)代意義。目前鹽酸****片等19個(gè)品種獲ANDA批件并在美實(shí)現銷(xiāo)售，臨床前研究和臨床研究能力等創(chuàng )新能力與國際接軌。

       這些年，石藥集團建立了中美兩地協(xié)同開(kāi)放式研發(fā)體系，在美國加利福尼亞、新澤西等地設立4個(gè)研發(fā)中心和臨床中心，國內在北京、上海、蘇州等地建立多個(gè)研發(fā)中心。重點(diǎn)圍繞口服緩控釋、長(cháng)效注射劑、氣霧劑技術(shù)平臺，納米藥物、特殊制劑和成果轉化平臺等五大技術(shù)平臺聚焦新靶點(diǎn)、新技術(shù)。其自主研發(fā)的脂質(zhì)體靶向技術(shù)、蛋白質(zhì)定點(diǎn)修飾技術(shù)成果已實(shí)現歐美市場(chǎng)的轉讓。“在保持維生素系列產(chǎn)品市場(chǎng)份額全球第一的同時(shí)，制劑將是其業(yè)績(jì)增長(cháng)的核心驅動(dòng)力，要站上國際舞臺就得在創(chuàng )新藥及具有高技術(shù)壁壘的首仿藥領(lǐng)域下功夫。”據石藥集團介紹，2019年石藥集團的創(chuàng )新藥銷(xiāo)售額已占到近六成，而原料藥占比則逐年下降，目前僅占13%。

       通過(guò)“ANDA+高端制劑海外合作授權+創(chuàng )新藥”石藥走出了自己的特色。而作為恒生指數編制50年來(lái)的第一只醫藥股，石藥實(shí)現了“紅籌+A”融資格局新紀元。實(shí)際上，中國創(chuàng )新藥的海外權益轉讓還遠不止于此，如正大天晴與強生、康方生物與默沙東、信達生物與禮來(lái)的項目都是可圈可點(diǎn)。2018年恒瑞醫藥將具有自主知識產(chǎn)權的JAK1抑制劑項目有償許可給Arcutis，獲得共2.23億美元的首付款和里程碑款，外加銷(xiāo)售提成。

       梳理產(chǎn)業(yè)發(fā)展的經(jīng)緯線(xiàn)，我國一批頭部制劑企業(yè)以通過(guò)歐美認證的制劑出口為突破口，強化國產(chǎn)制劑的全球化銷(xiāo)售，為最終實(shí)現創(chuàng )新藥全球化銷(xiāo)售的美好未來(lái)積累經(jīng)驗?？祁Ｎò睠ortellis競爭情報數據庫顯示，按藥企總部所在國家統計，目前從臨床前研究到上市的微粒和脂質(zhì)體項目數量，中國已位居全球第二，僅次于美國；臨床前研究到上市的納米制劑項目數量，中國位居全球第四（數據時(shí)間：2020年04月）。中國制劑行業(yè)在領(lǐng)軍企業(yè)的帶領(lǐng)下加速?lài)H化布局。

       挑戰專(zhuān)利開(kāi)辟新賽道

       在全球醫藥市場(chǎng)日益激烈的競爭格局中，制劑國際化策略至關(guān)重要。

       從默默無(wú)聞的小作坊到中國首家通過(guò)美國FDA認證、首家獲得美國藥品制劑文號、首家在美大規模上市藥品的華海藥業(yè)在制劑國際化方面率先選擇了通過(guò)挑戰原研專(zhuān)利的策略，并結合了其產(chǎn)業(yè)鏈優(yōu)勢把高端制劑推向美國。

       從策略上講，專(zhuān)利布局逐步取代傳統經(jīng)濟規模競爭，已成為國與國間、企業(yè)間較量的新賽場(chǎng)。盡管專(zhuān)利挑戰的高壁壘和知識產(chǎn)權的復雜性共同決定了挑戰結果的難度系數。通過(guò)對近10年來(lái)以華海、恒瑞醫藥、正大天晴、東陽(yáng)光為代表的中國醫藥企業(yè)提出的專(zhuān)利無(wú)效案判決結果來(lái)看，其專(zhuān)利無(wú)效的成功率超過(guò)50%。在專(zhuān)利攻防戰中，中國企業(yè)紛紛主動(dòng)發(fā)起專(zhuān)利挑戰，對我國醫藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有深遠影響。一方面通過(guò)挑戰原研專(zhuān)利的辦法可快速切入市場(chǎng)；另一方面，對于正在向原研專(zhuān)利藥攻堅的中國企業(yè)而言，也是在警醒他們要進(jìn)行前瞻性的專(zhuān)利布局以應對未來(lái)的挑戰。

       當年轟轟烈烈的托法替尼的專(zhuān)利挑戰吸引了業(yè)內無(wú)數目光。2019年?yáng)|陽(yáng)光的芬戈利莫德膠囊（0.5mg）、宣泰藥業(yè)的泊沙康唑腸溶片（100mg）及復星旗下Gland pharma的甲磺酸齊拉西酮注射液（20mg/L）三個(gè)產(chǎn)品在美國首仿獲批且都為復雜制劑，這些代表性企業(yè)向世界展示了其強大的研發(fā)實(shí)力和進(jìn)軍國際市場(chǎng)的信心。而華海也正是通過(guò)帕羅西汀膠囊的專(zhuān)利挑戰建立起較強的專(zhuān)利挑戰團隊，從專(zhuān)利研究規避、仿制藥開(kāi)發(fā)到專(zhuān)利訴訟等方面建立專(zhuān)利挑戰體系。這種體系的構建為采取此路徑的企業(yè)在參與國際市場(chǎng)競爭中提供了利器。

       基于此，華海順利實(shí)現了制劑的海外規模銷(xiāo)售，2018年全美仿制藥前十大仿制藥快速增長(cháng)公司中，其下屬美國銷(xiāo)售公司以處方量年增長(cháng)率56%位列第一，同時(shí)進(jìn)入當年美國仿制藥銷(xiāo)售額增幅前十強。

       2019年美國FDA共批準了1014個(gè)仿制藥，包括暫時(shí)性批準，110個(gè)復雜的仿制藥，107個(gè)首仿藥。其中中國企業(yè)占了86個(gè)，包括13個(gè)暫時(shí)性批準，占比15%，說(shuō)明齊魯、復星、人福、海正等以國際化見(jiàn)長(cháng)的中國制藥軍團進(jìn)軍國際市場(chǎng)的水平進(jìn)一步提高。

       “原料+制劑”一體化優(yōu)勢

       隨著(zhù)國內仿制藥帶量采購的推進(jìn)，創(chuàng )新和國際化已經(jīng)成為企業(yè)擺脫國內招標降價(jià)影響的利器，越來(lái)越多的企業(yè)將目光投向歐美日等嚴格法規市場(chǎng)，開(kāi)始開(kāi)展中美、中歐雙報布局。截至2019年底，我國制藥企業(yè)獲美國ANDA文號的有300多個(gè)，實(shí)現商業(yè)化銷(xiāo)售的產(chǎn)品約100個(gè)；已有300多個(gè)制劑場(chǎng)地通過(guò)歐盟GMP認證。

       這其中，中國良好的原料藥生產(chǎn)基礎為向下游制劑轉型提供了堅實(shí)的基礎。“由原料藥起家主營(yíng)制劑的企業(yè)多有對應的原料藥，但從原料藥到成藥的轉型，最主要的挑戰是成藥的研發(fā)和市場(chǎng)開(kāi)拓。”京新藥業(yè)相關(guān)負責人直言，國際競爭越激烈越需有原料藥做基礎配套。京新藥業(yè)心腦血管領(lǐng)域的瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他??；**神經(jīng)領(lǐng)域的舍曲林、左乙拉西坦等重點(diǎn)制劑品種都是原料與制劑一體化下淬煉出來(lái)的競爭力。這家以主營(yíng)喹諾酮類(lèi)原料藥的京新與當年華海面臨相似處境，2010年前后因環(huán)保壓力驟增而面臨挑戰。“那一年開(kāi)始因橫跨兩個(gè)縣城的原料藥廠(chǎng)需整體搬遷，而新園區限產(chǎn)造成原料藥難以形成規模效益，當時(shí)有兩三年時(shí)間制劑掙2元就得補貼原料藥板塊1元。即便如此，京新毅然決然勒緊腰帶堅持加大制劑開(kāi)發(fā)力度，2008年新一代他汀京必舒新首次出口英國，憑借供應鏈一體化優(yōu)勢快速在英國站穩腳跟并向歐洲國家拓展。”京新藥業(yè)介紹到，2013年其制劑銷(xiāo)售規模首次超過(guò)原料藥。

       新昌江畔，京新藥業(yè)橙色外墻的202車(chē)間與一排排灰白基調的廠(chǎng)房相比格外惹眼。這是他們的第一個(gè)成品藥車(chē)間，也是其當年轉型升級開(kāi)端的歷史見(jiàn)證。如今京新藥業(yè)除了加固傳統的“原料+制劑”的優(yōu)勢外，還沿著(zhù)全球研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈一體化的思路在美國等地建立了給藥技術(shù)平臺，為后續豐富的高端緩控釋產(chǎn)品線(xiàn)賦能，進(jìn)而推動(dòng)自身創(chuàng )新藥產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)鏈的整體升級。

       專(zhuān)注于創(chuàng )新藥研發(fā)和生產(chǎn)市場(chǎng)稀缺的高難度原料藥和制劑的博瑞醫藥也在走相似的路。2018 年其卡泊芬凈等主要銷(xiāo)售產(chǎn)品收入占比超過(guò)50%。這類(lèi)企業(yè)不斷獲得美國ANDA和歐盟認證，不僅為未來(lái)海外收入增加奠定了基礎，同時(shí)仿制藥的海外獲批也有利于轉報國內提升國內競爭力。

       產(chǎn)業(yè)覺(jué)醒的特殊使命

       這些規模較大、較為成熟的企業(yè)代表著(zhù)中國制劑向上的力量。

       值得思考的是，中國醫藥創(chuàng )新從跟仿到仿創(chuàng )再到原創(chuàng )，我國一批具備原創(chuàng )價(jià)值或具備一定技術(shù)創(chuàng )新的新藥開(kāi)始進(jìn)行國際市場(chǎng)布局。但目前這些產(chǎn)品的銷(xiāo)售主要來(lái)自國內市場(chǎng)。國際市場(chǎng)方面，美國批準的ANDA中國企業(yè)占比達10%，新藥申報卻少有中國企業(yè)影子?？祁Ｎò驳臄祿@示，中國自有品牌制劑（不含CMO/OEM）海外上市清單中，越南、美國、拉脫維亞、孟加拉國等前五個(gè)市場(chǎng)上市的制劑數量占到64.5%（數據時(shí)間：2019年12月）。除美國外，多數在一帶一路沿線(xiàn)國家。進(jìn)一步擴大中國制劑在規范市場(chǎng)的體量是中國制劑出海的新目標。

       慶幸的是，中國醫藥產(chǎn)業(yè)有兩個(gè)基本面正在發(fā)生積極改變：

       首先，產(chǎn)業(yè)集中度進(jìn)一步提升。2010年啟動(dòng)新版GMP認證，不少落后企業(yè)被淘汰出局?？v觀(guān)西方產(chǎn)業(yè)史的發(fā)展與變遷，美國醫藥產(chǎn)業(yè)在19世紀末企業(yè)數量曾有3000多家，經(jīng)過(guò)數十年的產(chǎn)業(yè)結構優(yōu)化最終剩下幾百家。隨著(zhù)一致性評價(jià)的推進(jìn)，仿制藥低端重復的格局正在重塑，而適者生存靠的是創(chuàng )新。隨著(zhù)產(chǎn)業(yè)集中度的提升，龍頭企業(yè)創(chuàng )新資源加速匯聚。

       國家藥監局南方醫藥經(jīng)濟研究所的數據顯示，2009年我國制藥企業(yè)銷(xiāo)售收入在80億元以上的有6家，其中4家跨越百億大關(guān)。然而當時(shí)制藥百強企業(yè)門(mén)檻為8.91億元，42%的百強企業(yè)在10-20億元規模之間。到2017年我國制藥百強門(mén)檻增加到17.2億元，銷(xiāo)售收入超過(guò)200億的企業(yè)有6家。這6家企業(yè)市場(chǎng)集中度達到16%，規模在100-200億元的企業(yè)市場(chǎng)集中度達到11.7%，龍頭企業(yè)投入研發(fā)創(chuàng )新的資源在不斷集結。

       其次，創(chuàng )新能力明顯加強。從近5年研發(fā)申報情況來(lái)看，自藥審改革以來(lái)，1類(lèi)新藥申報率節節攀升，到2018年已在新藥申報中占比65.7%，新藥報產(chǎn)率達14.9%。恒瑞醫藥、正大天晴、齊魯制藥、復星醫藥等龍頭企業(yè)創(chuàng )新力提速。麥肯錫最新統計數據顯示，到2018年，中國“上市研發(fā)前的產(chǎn)品數量占全世界的比例”與“上市后的新藥數占全世界的比例”分別為7.8%與4.6%。日本、英國、德國、瑞士“上市研發(fā)前的產(chǎn)品數量占全世界的比例”分別為6.9%、7.4%、4.9%、6.2%，這意味著(zhù)中國的醫藥研發(fā)躍升至第二梯隊。

       中國醫藥研發(fā)的進(jìn)步，一方面得益于政策的密集出臺，地方支持和共享平臺的建設，尤其是國家不斷在引導產(chǎn)業(yè)向創(chuàng )新轉型升級；另一方面得益于資本的大量涌入。這股創(chuàng )新熱流中，除了我們熟悉的規模較大、較成熟的企業(yè)，還有一股新興力量不可忽視。在政策的連續性、科學(xué)性、合規性的大環(huán)境利好下，醫藥海歸回國創(chuàng )業(yè)潮方興未艾，瞄準原創(chuàng )新藥的中小型初創(chuàng )企業(yè)滿(mǎn)弓離弦。

       事實(shí)上，美國制藥工業(yè)在20世紀早期并不強大，第一次世界大戰對其醫藥產(chǎn)業(yè)帶來(lái)決定性影響，大量德國藥品被給予專(zhuān)利并在美國經(jīng)許可生產(chǎn)，禮來(lái)、默克等企業(yè)快速成長(cháng)。20世紀末，日韓兩國的制藥工業(yè)能快速在全球崛起，其路徑也大抵如此，那時(shí)日韓兩國通過(guò)在美設立200多家獨立研發(fā)機構，成功利用外部資源增強了自身的自主創(chuàng )新能力。

       目前的中國正發(fā)生著(zhù)相似的蛻變，對標國際一流成為新時(shí)代中國藥企的新靶標。2008年國家啟動(dòng)“重大新藥創(chuàng )制”專(zhuān)項以來(lái)，創(chuàng )新藥發(fā)展迎來(lái)黃金十年，尤其2015年我國在藥品審評審批領(lǐng)域進(jìn)行大刀闊斧的改革，MAH制度、臨床試驗默許制等，包括加入ICH，這不僅反映了法規在實(shí)踐中不斷升級、完善，也映射出企業(yè)在與時(shí)俱進(jìn)地不斷升級產(chǎn)品定位與產(chǎn)業(yè)共舞。十年苦練內功，國家藥品監督管理局藥品審評中心發(fā)布的2018年度藥品審評報告顯示，報告期全年藥審中心受理一類(lèi)創(chuàng )新藥注冊申請共264個(gè)品種，其中IND就有239個(gè)品種。創(chuàng )新的火花已在中國大地上迸發(fā)。

       總的來(lái)看，我國制劑國際化近年迎來(lái)了高速增長(cháng)，在該領(lǐng)域布局的本土企業(yè)已有400多家。但我們也需清醒地認識到，2019年我國西藥制劑進(jìn)出口額為240億美元，同比增長(cháng)40.2%；其中出口額為41.1億美元，同比增長(cháng)0.23%；進(jìn)口額為199.1億美元，同比增長(cháng)52.8%，貿易逆差進(jìn)一步拉大，這對外貿高質(zhì)量發(fā)展來(lái)說(shuō)是挑戰，但更是機遇。從全球醫藥工業(yè)發(fā)展趨勢看，創(chuàng )新能力是各國醫藥工業(yè)發(fā)展的最大動(dòng)力。國家積極引導企業(yè)提高創(chuàng )新質(zhì)量，中國制劑定能擦亮品牌，創(chuàng )新行走世界。

       下期預告：

       醫藥國際化原力新生之四：兩端相望，外貿企業(yè)繪就醫藥出海“新微笑曲線(xiàn)”

       往期回顧：

       醫藥國際化原力新生之一：創(chuàng )新突圍，破解“成長(cháng)的煩惱”

       醫藥國際化原力新生之二：“專(zhuān)、精、特”原料藥點(diǎn)亮高附加值