“Fast follow首先是“Fast”，其次才是“Follow”。

       藥物創(chuàng )新的重要性不言而喻。從宏觀(guān)的層面，藥物創(chuàng )新可進(jìn)一步滿(mǎn)足廣大人民群眾的臨床需求，推動(dòng)經(jīng)濟高速增長(cháng)；從中觀(guān)的層面，藥物創(chuàng )新可進(jìn)一步提升制藥行業(yè)產(chǎn)能，推動(dòng)行業(yè)高端、創(chuàng )新發(fā)展；從微觀(guān)的層面，藥物創(chuàng )新可助力有實(shí)力、有潛力的制藥企業(yè)做大做強，為企業(yè)創(chuàng )造生存和發(fā)展的空間。

       中國醫藥創(chuàng )新促進(jìn)會(huì )執行會(huì )長(cháng)宋瑞霖認為：“當下大部分的藥物研發(fā)仍遠遠落后于疾病發(fā)展，這是一個(gè)重大挑戰。創(chuàng )新者從來(lái)不敢停下腳步的原因在于，社會(huì )有需要，患者在等待。”

       拋開(kāi)宏觀(guān)端，回到企業(yè)端，究竟中國制藥企業(yè)應當選擇哪一種研發(fā)模式，本文就此問(wèn)題一探究竟。

       新藥研發(fā)模式

       總的來(lái)說(shuō)，新藥研發(fā)包括三條路徑，首創(chuàng )新藥模式（First-in-class）、快速追蹤新藥模式Fast follow以及Me-Only模式。

       First-in-class模式是新藥研發(fā)最 高 級的模式，即基于多年基礎研究的原始創(chuàng )新，是真正的多學(xué)科、投資高、周期長(cháng)、風(fēng)險大的研發(fā)模式。根據FDA定義，被授予First-in-class的藥物是指使用全新的、獨特的作用機制來(lái)治療某種疾病的藥物。這要求制藥企業(yè)在尋找靶點(diǎn)、確定靶點(diǎn)、優(yōu)化化合物后搶抓時(shí)間，開(kāi)展研究；同時(shí)不斷挖掘產(chǎn)品，用更廣闊和完整的格局來(lái)評價(jià)產(chǎn)品。數據顯示，在一個(gè)first-in-class上市之前，已有大批同類(lèi)研究在開(kāi)展。因此，First-in-class的上市基于天時(shí)地利人和——不光擁有成功的運氣，也要有競爭者失敗的契機。

       禮來(lái)亞洲基金合伙人林亮認為，以 “一行白鷺上青天”形容First-in-class再貼切不過(guò)。First-in-class即是一行白鷺中的第一只，前面一片漆黑，很孤獨，后面卻是黑壓壓的一片，壓力很大。

       Fast follow模式為模仿性創(chuàng )新，即對First-in-class藥物的跟蹤性新藥研究，包括Me-too、Me-better、Me-worse和Me-best。Fast follow的共同特點(diǎn)為在不侵犯他人專(zhuān)利的情況下，在已有靶點(diǎn)的基礎上，對新藥進(jìn)行較大的分子結構改造或修飾，尋找作用機制相同或相似，具有新治療效果的新藥物。

       Fast follow本質(zhì)是新的化學(xué)實(shí)體（NCE），具有自己的知識產(chǎn)權。其中，Me-too類(lèi)藥物對已有藥物化學(xué)結構改變較小，在作用機理和治療效果上與First-in-class較為類(lèi)似；Me-better做的深入一些，藥物化學(xué)結構變動(dòng)較大，得到的化合物在藥理、毒理、藥代動(dòng)力學(xué)角度更有優(yōu)勢；Me-worse顧名思義，即新的化合物不具備太多的優(yōu)勢；Me-best即顯著(zhù)優(yōu)于First-in-class藥物，但這類(lèi)藥物可遇而不可求，只有當首創(chuàng )藥存在巨大的臨床漏洞時(shí)，后來(lái)者方有切入機會(huì )。

       Me-only是一種特殊的First-in-class，與First-in-class不同點(diǎn)在于， Me-only類(lèi)的藥物由于獨特的構效關(guān)系和機理，很難被Me-too，確保了藥物的長(cháng)期盈利。但是缺點(diǎn)在于前期需要更加廣泛的立項，前期風(fēng)險較高。

       中國制藥企業(yè)采取的研發(fā)模式

       （1）First-in-class鳳毛麟角

       就數量而言，據不完全統計，1999-2018年FDA共批準620個(gè)新藥，而被授予first-in-class資格的僅194個(gè)，一年不足十個(gè)。

       就支出而言，醫藥創(chuàng )新領(lǐng)域存在“雙十”定律，即一款創(chuàng )新藥的成功研發(fā)需耗費10億美元，花費10年時(shí)間。2016年，塔夫茨研究所（Tufts Center）數據顯示，first-in-class藥物研發(fā)的平均成本高達26億美元，當然，Tufts的研究將新藥研發(fā)的資本時(shí)間成本與機會(huì )成本納入考慮。例如一款藥企研發(fā)成功了一款藥物，但失敗了9款藥物，在Tufts的算法中，9款失敗藥物的成本亦納入成功的藥物支出中。

       以雙十為參考，即創(chuàng )新藥一年的研發(fā)支出為1億美金，約為7億人民幣?？v觀(guān)A股市場(chǎng)，根據最新年報，2019年研發(fā)費用超過(guò)10億元的制藥企業(yè)屈指可數，僅有恒瑞醫藥（38億元）、復星醫藥（20億元）、上海醫藥（13億元）、科倫藥業(yè)（12億元）、華東醫藥（10億元）5家。因此，即使國內制藥龍頭，亦難以承擔First-in-class藥物的研發(fā)投入及失敗風(fēng)險，在原始創(chuàng )新面前亦舉步維艱，如履薄冰。更不用提一些創(chuàng )新型企業(yè)在FIC開(kāi)發(fā)中艱難度日，澤生科技砸鍋賣(mài)鐵開(kāi)發(fā)紐蘭格林，在2月12日被NMPA不予批準上市后，目前前途未卜。

       因此，First-in-class究竟適合哪類(lèi)制藥企業(yè)呢？放眼全球，2018年，羅氏投入110億美元的研發(fā)費用名列榜首；強生緊隨其后，研發(fā)費用高達108億美元；默沙東研發(fā)支出位居第三，達97.5億美元。不得不承認，國際龍頭制藥企業(yè)在研發(fā)投入上毫不手軟，不遺余力，我國制藥企業(yè)的研發(fā)實(shí)力距離國際龍頭企業(yè)仍有較大距離。

       （2）Fast follow彎道超車(chē)

       從資本、技術(shù)、人才等諸多角度分析，我國新藥研發(fā)無(wú)法直接進(jìn)入以技術(shù)性創(chuàng )新為主的階段，必須經(jīng)歷模仿性創(chuàng )新階段，因此Fast follow是國內制藥企業(yè)首選的研發(fā)路徑。以恒瑞制藥為例，盡管被譽(yù)為國內創(chuàng )新藥龍頭，采用的策略卻均是快速追蹤，在PD-(L)1、BTK、CD47等熱門(mén)靶點(diǎn)上均有布局。國外藥企I期臨床數據公布后，恒瑞快速立項；國外藥企II期臨床數據公布后，恒瑞已經(jīng)申報臨床了，速度之快令人瞠目結舌。這不得不提及恒瑞的發(fā)家史，恒瑞最早是以小分子首仿藥而致富，在藥物晶型的構建上擁有豐富的經(jīng)驗，這對于恒瑞轉型創(chuàng )新藥企奠定了良好的基礎。而一旦藥物上市，恒瑞龐大的銷(xiāo)售軍團一擁而上，迅速搶占市場(chǎng)。畢竟，1.4w人的銷(xiāo)售團隊戰斗力可真不是“蓋”的。

       做時(shí)間的朋友，與時(shí)間賽跑

       從Fast follow的角度，制藥企業(yè)和投資者均須格外關(guān)注時(shí)間的緊迫性。

       在PD-1抗體顯示了廣泛的臨床療效后，國內興起了PD-1研發(fā)的熱潮?？贵w的Follow本身門(mén)檻較低，因為國內的專(zhuān)利環(huán)境規定同靶點(diǎn)、不同序列即為法規上的新藥（Me-too），因此研發(fā)僅是相對簡(jiǎn)單的重復性工作。這導致國內PD-1抗體的申報如雨后春筍般出現。

       但是，大量資源的堆砌卻極可能導致企業(yè)的血本無(wú)歸。FDA官員警告，PD-1領(lǐng)域研發(fā)泛濫，并指出默沙東仍然在K藥上不斷加大投資額。小企業(yè)與巨頭的研發(fā)競爭本已無(wú)過(guò)多優(yōu)勢，更何況K藥已上市許久。就好比“飛人”博爾特已跑出了50米，后來(lái)者想在百米追上談何容易？這類(lèi)研發(fā)企業(yè)和其投資者很有可能跟買(mǎi)彩票一樣，乘興而來(lái)，敗興而歸。

       低水平的重復研發(fā)并不能給制藥企業(yè)帶來(lái)良好的護城河。First in class的市場(chǎng)優(yōu)勢源于先發(fā)優(yōu)勢，首創(chuàng )藥馬太效應使得絕大多數Me-too、Me-better類(lèi)藥物只能在首創(chuàng )藥的夾縫中生存。更可怕的是，一旦低成本、低價(jià)格的仿制藥上市后，follower如果在療效上不具有顯著(zhù)性?xún)?yōu)勢，則市場(chǎng)地位更加岌岌可危。

       有一條黃金定律值得參考，在首創(chuàng )藥上市三年內的follower尚有一定市場(chǎng)空間；在首創(chuàng )藥上市5年后的follower市場(chǎng)風(fēng)險極大。這里不得不贊嘆前人的智慧，Fast follow首先是“Fast”，其次才是“Follow”。

       參考資料：

       [1]How to improve R&D productivity：the pharmaceutical industry’s grand challenge

       [2]Cost to Develop and Win Marketing Approval for a New Drug Is $2.6 Billion

       [3]Cost of Developing a New Drug - Tufts Center for the Study of Drug Development

       [4]恒瑞醫藥2019年年報