【新聞事件】：今天看到謝博士轉的一篇2016年舊文，很有意思。這是Astex科學(xué)家發(fā)表在A(yíng)CS Central Science的一篇文章（doi.org/10.1021/acscentsci.6b00280），介紹的是一個(gè)叫做CLIPTAC的蛋白降解技術(shù)。這個(gè)技術(shù)結合了PROTAC和動(dòng)態(tài)組合化學(xué)原理，在靶點(diǎn)蛋白配體末端接一個(gè)反式環(huán)辛烯、在E3連接酶配體末端接一個(gè)四嗪。這兩個(gè)化合物進(jìn)入細胞后發(fā)生點(diǎn)擊化學(xué)反應而形成一個(gè)PROTAC分子，降解目標蛋白。作者在細胞水平驗證了這個(gè)技術(shù)、并證明這個(gè)PROTAC分子因為分子量太大本身不能進(jìn)入細胞。
【藥源解析】：PROTAC和衍生技術(shù)是最近10年小分子藥物研發(fā)的一個(gè)重要前沿，今年的ASCO年會(huì )上將報道第一個(gè)PROTAC藥物ARV101的臨床數據。從公布的摘要看雖然療效一般、但也沒(méi)有發(fā)現意外副作用。一個(gè)長(cháng)途奔襲新技術(shù)第一腳打門(mén)能做到這樣已經(jīng)不錯了，以后業(yè)界可以從靶點(diǎn)、鏈接酶、到PROTAC設計的多角度優(yōu)化。今天羅氏剛剛出資1.35億美元聯(lián)手Vividion開(kāi)發(fā)新型E3連接酶的共價(jià)配體。E3連接酶的天然顧客都是蛋白，所以鏈接酶的小分子配體不太容易找，目前業(yè)界還在啃老VHL、Cereblon。人體有600多個(gè)E3鏈接酶，所以還有很大擴展空間。最近的ENDTAC、LYTAC技術(shù)有望解決膜蛋白、游離蛋白的降解，也可能顯著(zhù)擴展蛋白降解技術(shù)應用范圍。
今天說(shuō)的這篇文章是為了解決PROTAC技術(shù)的另一個(gè)難點(diǎn)、即口服吸收和過(guò)膜性差的問(wèn)題。PROTAC因為是雙功能分子所以注定分子量較大，1000左右很常見(jiàn)。另外鏈接兩個(gè)配體通常需要一些柔性較大的分子片段，更惡化了藥代性質(zhì)。這個(gè)CLIPTAC設計利用了化學(xué)生物學(xué)中的一個(gè)常見(jiàn)點(diǎn)擊反應，即反式烯與四嗪的所謂反向電子需求Diels-Alder反應。這個(gè)反應與生成三氮唑的經(jīng)典點(diǎn)擊反應類(lèi)似，只有這兩個(gè)官能團之間能高效率反應、而與其它活性基團沒(méi)什么交叉反應，所以特異性很高。因為PROTAC被一分為二，所以每一部分進(jìn)入細胞都比較容易。進(jìn)入細胞后烈火與干柴形成PROTAC，降解目標蛋白。
這個(gè)思路與以前一個(gè)叫做動(dòng)態(tài)組合化學(xué)有點(diǎn)類(lèi)似。假設蛋白表面有兩個(gè)臨近的結合腔，你可以同時(shí)篩選兩個(gè)分別能與這兩個(gè)結合腔結合的片段。如果這兩個(gè)片段能在蛋白表面通過(guò)化學(xué)反應鏈接起來(lái)，則可以找到活性更高的配體。因為自由能疊加可以帶來(lái)結合常數的指數增長(cháng)，所以理論上這個(gè)策略可以非常有效、這也是最早基于片段藥物設計（linked fragments）的思路。但是能在水溶液中發(fā)生的可逆反應不多，所以這個(gè)技術(shù)雖然想法不錯但沒(méi)有真正發(fā)現什么優(yōu)質(zhì)先導物。點(diǎn)擊化學(xué)因為結構比較復雜不適合空間狹小的同一蛋白表面，所以也不能用在這個(gè)技術(shù)上。
CLIPTAC本質(zhì)上是一個(gè)前藥設計，所以也會(huì )面臨所有前藥需要面臨的難題。一個(gè)主要難題是如果沒(méi)到目的地就發(fā)生了反應則game over，因為這個(gè)PROTAC太大不能進(jìn)入細胞。再一個(gè)就是到了目的地反應太慢也不行，因為兩個(gè)片段也都會(huì )象所有藥物一樣在規定時(shí)間內被代謝掉。這要求這個(gè)化學(xué)反應能在室溫中性水溶液中、在nM濃度下以足夠速率發(fā)生，這是一個(gè)非常嚴格的要求?；瘜W(xué)家（主要是Sharpless）能在成千上萬(wàn)的化學(xué)反應中找到一只手能數過(guò)來(lái)的幾個(gè)所謂點(diǎn)擊化學(xué)反應是個(gè)了不起的成就。雖然這些反應在傳統有機合成中只能算是丑小鴨，但在現代化學(xué)生物學(xué)研究中起到不可或缺的關(guān)鍵作用。
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