2020年3月26日，艾爾建公司的“青光眼引流管XEN Glaucoma Treatment System”產(chǎn)品通過(guò)了國家藥品監督管理局（NMPA）上市審批 ，該產(chǎn)品在注冊中使用了臨床真實(shí)世界證據進(jìn)行人種差異評價(jià)，是國內首個(gè)使用真實(shí)世界證據而取得上市批準的醫療產(chǎn)品。說(shuō)到真實(shí)世界證據，就不得不引出近年來(lái)大熱的“真實(shí)世界研究”（Real World Study, RWS）。

       一、什么是RWS?

       真實(shí)世界研究，是指針對預設的臨床問(wèn)題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的數據（即真實(shí)世界數據，Real World Data，RWD）或基于這些數據衍生的匯總數據，通過(guò)分析，獲得醫療產(chǎn)品的使用情況及潛在獲益或風(fēng)險的臨床證據（即真實(shí)世界證據，Real World Evidence，RWE）的研究過(guò)程。換言之，RWS的目的是用來(lái)說(shuō)明某種醫療產(chǎn)品對于研究對象健康的影響，評價(jià)醫療產(chǎn)品的安全性與有效性。

       肯定有人會(huì )問(wèn)，在RWS出現之前，評價(jià)醫療產(chǎn)品的效果難道是通過(guò)虛擬世界研究嗎？其實(shí)在RWS被探討與關(guān)注之前，醫療產(chǎn)品安全性與有效性評價(jià)的傳統金標準是隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）。RCT是基于科學(xué)設計后的對比試驗，力求最大限度的減少其他因素對療效的影響。由于RCT所體現的因果關(guān)系較為確定，其結論可靠性高。

       用一句話(huà)來(lái)總結RCT與RWS的應用區別：當我們想知道使用某一醫療產(chǎn)品進(jìn)行干預是否有明確的治療效果時(shí)，就需要采取RCT設計；當我們需要進(jìn)一步研究采取該干預措施在日常醫療實(shí)踐中的應用效果和安全性時(shí)，就需要采取RWS設計。

       RWS一般在實(shí)際醫療服務(wù)環(huán)境下開(kāi)展，受試者具有廣泛代表性，試驗證據與個(gè)體患者特征相結合進(jìn)行有意義的療效受益和安全風(fēng)險評估，這時(shí)試驗所得證據是最適用于臨床實(shí)踐的。精心設計的RWS，可以用來(lái)作為對RCT研究的補充，去檢驗一種已經(jīng)認為有效的治療措施在真實(shí)醫療實(shí)踐中的有效性和安全性。在實(shí)際研究中，由于需要大的樣本量且相對較長(cháng)的隨訪(fǎng)時(shí)期，開(kāi)展RWS的成本可能是非常昂貴的。RWS最大優(yōu)勢在于它可以為日常真實(shí)臨床環(huán)境下治療措施的有效性和安全性提供證據，但其風(fēng)險可能是犧牲了內在有效性。

       隨著(zhù)醫療信息化、人工智能與深度學(xué)習技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)對臨床中取得的各類(lèi)健康數據的科學(xué)分析，專(zhuān)業(yè)人員能夠發(fā)掘出對醫療產(chǎn)品安全性及有效性評價(jià)的研究結果。這些基于真實(shí)世界數據的研究，一方面將大幅提升傳統對照試驗的研究速度，另一方面也可以嘗試證明傳統對照試驗無(wú)法解答的問(wèn)題。經(jīng)過(guò)嚴謹的科學(xué)設計，RWS有可能成為對醫療產(chǎn)品傳統評價(jià)標準RCT的有利補充。

       二、中國正在逐步形成RWS監管體系

       RWS的方法形成之后，在較短時(shí)間之內獲得了社會(huì )各界的重視。我們根據時(shí)間軸整理了中國在RWS領(lǐng)域重要的里程碑事件：

       1.國務(wù)院于2015年8月下發(fā)的《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》、國務(wù)院辦公廳于2017年10月下發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》均大力倡導藥品和醫療器械的研發(fā)創(chuàng )新。

       2.吳一龍教授領(lǐng)銜的課題組在2018年8月召開(kāi)的中國腫瘤學(xué)臨床實(shí)驗發(fā)展論壇上發(fā)布《真實(shí)世界研究指南（2018年版）》，是RWS在我國第一次系統化亮相。該指南介紹了RWS相關(guān)概念并對RWS的流程、設計、數據采集、質(zhì)量控制提供了系統性的建議和指導。

       3.國家藥品監督管理局藥品評審中心（CDE）于2019年5月發(fā)布《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見(jiàn)稿）》，RWS的應用場(chǎng)景和對RWS的研究要求第一次進(jìn)入了官方視野。

       4.中國真實(shí)世界數據與研究聯(lián)盟（China REAL）圍繞著(zhù)如何建立研究型數據庫、如何開(kāi)展治療結局的評價(jià)發(fā)布了5份詳實(shí)的技術(shù)規范。(i) 技術(shù)規范1主要針對典型的既有健康醫療數據構建研究型數據庫的技術(shù)要求展開(kāi)討論，技術(shù)規范2詳細討論了構建患者登記庫的關(guān)鍵技術(shù)要求，這兩個(gè)技術(shù)規范主要回答了“如何基于RWS，建立研究型數據庫”。(ii) 技術(shù)規范3和4主要針對利用研究型數據庫，基于觀(guān)察性設計評估治療結局（有效性和安全性）的流行病學(xué)設計和統計分析問(wèn)題，技術(shù)規范5主要討論實(shí)效性臨床試驗的相關(guān)技術(shù)要求，這三個(gè)技術(shù)規范主要解決“基于RWS如何開(kāi)展評價(jià)治療的有效性和安全性”。

       5.海南省辦公廳和國家藥監局綜合司在2019年9月聯(lián)合印發(fā)“樂(lè )城先行區臨床真實(shí)世界數據應用試點(diǎn)工作實(shí)施方案”，決定在樂(lè )城國際醫療旅游先行區試點(diǎn)對臨床急需進(jìn)口藥械的真實(shí)世界研究。

       6.2019年12月13日，國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心（CMDE）就《真實(shí)世界數據用于醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》（“《RWS用于醫療器械指導原則》”）公開(kāi)征求意見(jiàn)。

       7.2020年1月3日，NMPA發(fā)布《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》（“《RWS用于藥研指導原則》”）。

       在上述文件中，最后兩份文件較為重磅，我們通過(guò)下表列舉了國家已經(jīng)認可或者擬認可的RWS應用場(chǎng)景：

       根據上述兩份指導原則，RWS可以分為干預性研究和非干預性研究?jì)煞N類(lèi)型：

       (1)干預性研究又被稱(chēng)為“實(shí)用臨床試驗”（Pragmatic Clinical Trial，PCT），其會(huì )盡可能接近臨床真實(shí)世界環(huán)境，特定干預因素的設計會(huì )較為靈活，信息搜集依賴(lài)于該等臨床實(shí)驗中的醫療實(shí)踐。開(kāi)展PCT時(shí)，同樣需遵守我國就醫療產(chǎn)品臨床試驗的監管要求。

       (2)非干預性研究包括觀(guān)察性研究（回顧性或前瞻性）以及作為單組試驗研究的外部對照類(lèi)研究（歷史對照或平行對照）等，信息搜集依賴(lài)于日常的醫療實(shí)踐。對于非干預性的研究，研究過(guò)程中仍可能需要受試者的配合。

       另一方面，我國法律法規對于臨床試驗的定義并非以干預作為判定標準，與人體相關(guān)的臨床研究均應遵守臨床試驗的各類(lèi)監管要求。這樣的監管要求符合國際慣例，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調會(huì )（ICH）制定的臨床試驗管理規范（Guideline for Good Clinical Practice, GCP）是對于藥物臨床試驗國際通用的重要指導原則，根據GCP的規定，臨床試驗與臨床研究視為相同的概念。RWS同樣應遵守臨床試驗的監管要求，下表簡(jiǎn)要概述了RWS應符合的監管要點(diǎn)：

       在上述監管要點(diǎn)中，倫理委員會(huì )的監督是一個(gè)非常重要的環(huán)節，倫理委員會(huì )的構成會(huì )包括醫療領(lǐng)域的專(zhuān)家和臨床試驗機構之外的獨立人士，其審核的重點(diǎn)材料包括參與臨床研究受試者的知情同意書(shū)。

       對于基于大數據展開(kāi)的回顧類(lèi)觀(guān)察性研究和歷史對照類(lèi)研究而言，由于使用的是已經(jīng)存在的數據，取得受試者的知情同意往往存有一定難度。根據《涉及人的生物醫學(xué)研究倫理審查辦法》（“《醫學(xué)研究倫理辦法》”）的相關(guān)內容，(1) 利用過(guò)去用于診斷、治療的有身份標識的樣本進(jìn)行研究的，研究者應當獲得受試者簽署的知情同意書(shū)；(2) 利用可識別身份信息的人體材料或者數據進(jìn)行研究，已無(wú)法找到該受試者，且研究項目不涉及個(gè)人隱私和商業(yè)利益的，經(jīng)倫理委員會(huì )審查批準后，可以免除簽署知情同意書(shū)。鑒此，我們可以合理推斷，在對數據進(jìn)行去標識化處理后且在確保不會(huì )侵犯個(gè)人隱私的前提下，對于特殊的RWS研究（比如：非干預且僅適用歷史健康數據的研究），倫理委員會(huì )有一定的裁量空間，可適當豁免讓受試人再次簽署知情同意書(shū)的這個(gè)程序。

       三、實(shí)施RWS在網(wǎng)絡(luò )信息安全保護、個(gè)人信息保護與數據保護方面的關(guān)注

       以《網(wǎng)絡(luò )安全法》為基石，目前全國多個(gè)圍繞《網(wǎng)絡(luò )安全法》的配套性法規以及關(guān)聯(lián)性法律制定工作均在緊鑼密鼓推進(jìn)中，包括《網(wǎng)絡(luò )安全等級保護條例》與《個(gè)人信息安全規范》、《數據安全法》和《個(gè)人信息保護法》均已啟動(dòng)立法進(jìn)程?！缎畔踩夹g(shù)-個(gè)人信息安全規范》在2020年3月正式亮相，該規范作為推薦性國家標準，對互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)的個(gè)人信息保護具有很強的示范指導意義。

       我國醫療健康數據的監管規范主要包括《國家健康醫療大數據標準、安全和服務(wù)管理辦法（試行）》、《人口健康信息管理辦法（試行）》及《人類(lèi)遺傳資源管理條例》等，這些規范性文件體現了如下監管原則：(1) 采集數據并控制數據的醫療衛生機構及企事業(yè)單位是數據安全保護和應用的責任單位，責任單位應確保醫療健康數據獲得有效的網(wǎng)安保護、隱私保護并確保數據在采集時(shí)的授權范圍內使用；(2) 不得將人口健康信息在境外的服務(wù)器中存儲，不得托管、租賃在境外的服務(wù)器；(3) 對于可能涉及國家秘密（如：人類(lèi)遺傳資源）的數據利用，應取得相應主管部門(mén)的事先許可。

       根據公開(kāi)新聞報道，在海南省的試點(diǎn)地區，相關(guān)主管部門(mén)已聯(lián)合專(zhuān)家學(xué)者和NMPA的有關(guān)審評部門(mén)制定了《海南博鰲樂(lè )成國際醫療旅游先行區臨床急需進(jìn)口醫療器械臨床使用數據收集初步方案》 ，但很遺憾該等方案并未公開(kāi)，社會(huì )公眾暫不得而知其中具體細節。

       盡管如此，結合目前信安領(lǐng)域的實(shí)踐，一般而言，RWS的申辦者、研究者與相應的臨床試驗機構、醫療健康數據的提供方首先應就數據的授權使用簽署書(shū)面協(xié)議并確保數據使用或采集不會(huì )涉及到個(gè)人信息的泄漏及個(gè)人隱私的侵犯。但是，除此之外，關(guān)于實(shí)驗數據如何進(jìn)行數據脫敏、數據脫敏后患者是否還應就RWS的相關(guān)內容享有知情權、超出授權范圍的患者數據使用應如何獲得賠償且賠償標準如何認定、NMPA是否與衛健委共同對數據安全進(jìn)行監管等諸多問(wèn)題，還有待于政府主管部門(mén)的細則給出進(jìn)一步的答案。

       結語(yǔ)：中美兩國正在展開(kāi)激烈的競爭，其中醫療領(lǐng)域的創(chuàng )新活動(dòng)是該競爭的主旋律之一，此次新冠疫情更加凸顯了醫療科研創(chuàng )新領(lǐng)域的重大進(jìn)展將對社會(huì )整體安全的決定性作用。我們期待RWS助力全球醫療創(chuàng )新的進(jìn)步，更期望我國的醫療法律體系對于RWS進(jìn)行包容性監管，以加快中國醫療創(chuàng )新的進(jìn)程。