如果不是這場(chǎng)疫情，可能很多人一生都不會(huì )如此的關(guān)注藥物臨床進(jìn)展...我們對瑞德西韋、阿比多爾、羥氯喹等寄予厚望的同時(shí)，也見(jiàn)證了連花清瘟、血必凈所帶來(lái)的意想不到。然而，到底一個(gè)產(chǎn)品的臨床信息好不好，抑或其臨床前數據曾暴露出什么，我們到底應該用怎樣的試驗方案去驗證？今天最常聽(tīng)到見(jiàn)到的“隨機、雙盲、對照”試驗，很多人還是云里霧里，了解不夠透徹，有必要再客觀(guān)寫(xiě)一次。

       隨機化原則

       Q1：什么是隨機化？為何要設置？

       隨機化，指每個(gè)受試對象以相同的概率分配到預先設定的幾個(gè)處理組中。隨機化是統計學(xué)推斷的理論基礎，它可以保證各處理組的受試對象在各種已知的或未知的特征方面相同或相近，即保證非處理因素均衡一致。此外，隨機化原則還可以避免研究者主觀(guān)因素對試驗分組的干擾。違背隨機化原則，會(huì )認為的夸大或縮小組間的差別，給試驗結果帶來(lái)偏倚，這是用統計方法不能彌補的，得出的結論也必然是錯誤的。

       Q2：隨機試驗都有哪些類(lèi)型？

       隨機化按分組的方法很多，普通的抽簽法、拋幣法或擲骰子法等是最簡(jiǎn)單的隨機化方法。在新藥研究試驗中隨機化一般是通過(guò)隨機數實(shí)現的。獲得隨機數的方法一般有兩種，即隨機數字表和計算機的隨機數發(fā)生器。

       完全隨機分組法

       即將每個(gè)受試對象簡(jiǎn)單的按隨機數字分配在各個(gè)試驗組。例如，將20只小鼠隨機分配到A組和B組。

       隨機化區組法

       完全隨機分組法雖然簡(jiǎn)單易行，但有可能造成各試驗組間年齡、性別、病情輕重分布等因素不均衡。尤其是在樣本量不太大時(shí)，某些非處理因素可能對結果影響很大，則需要按非處理因素的水平進(jìn)行分層，使得每層內受試對象的非處理因素回評非常接近或相同，并對每個(gè)層內的研究對象按處理因素進(jìn)行隨機分組，這種方法稱(chēng)為分層隨機化，層也成為了區組，故分層隨機化也成為了隨機區組。在大多數研究的隨機區組中，每個(gè)區組的觀(guān)察對象數是相等的，并成為區組大小。

       例如，為了保證試驗組和對照組動(dòng)物的性別比例一致，需要分別對雄性和磁性動(dòng)物進(jìn)行隨機分組。再如，在多中心臨床試驗中，應保證每個(gè)中心的試驗組和對照組的病例數相等，所以受試者要按中心分層進(jìn)行隨機分組；如果患者的入組率不大，從開(kāi)始試驗到所有病例入組完畢需要半年以上，就需要按區組隨機，使統一區組的對象入組時(shí)間非常接近并且試驗組和對照組的病例數相等，以抵消季節因素的影響，提高試驗組的均衡性。

       盲法原則

       Q1：什么是盲法？為何要設置？

       對于受試者所實(shí)施的處理因素，研究者包括資料分析者和（或）受試者并不知道，即為盲法。

       盲法，是避免來(lái)自研究者或受試者的主觀(guān)因素所導致的偏倚的最有效手段；對于憑主觀(guān)判斷有效性和安全性的計分指標或半定量指標（如病理學(xué)描述），原則上應采用盲法。另外，對于試驗周期較長(cháng)的試驗，常習慣性偏愛(ài)治療組動(dòng)物（如膳食和照顧態(tài)度不均衡），長(cháng)期積累可能會(huì )造成明顯效應，采用盲法則可抵消這種影響。

       Q2：盲法試驗都有哪些類(lèi)型？

       簡(jiǎn)而言之，盲法可分為開(kāi)放、單盲、雙盲，3大類(lèi)。

       開(kāi)放

       一種不設盲的實(shí)驗方法。參與試驗的所有人，包括受試對象、研究者、醫護工作者、檢查員、數據管理人員和統計分析工作者都知道受試對象接受的是何種處理。在開(kāi)放試驗中，由于所有人都知道盲底，故主觀(guān)因素的影響比較大，試驗結果的偏倚也相對較大。因此，只有在無(wú)法設盲的情況下才會(huì )進(jìn)行開(kāi)發(fā)試驗。為了將偏倚盡可能的縮小，研究者也參與評價(jià)療效和安全性的醫護工作者最好不同，使參與評價(jià)的人員在評判過(guò)程中處于盲態(tài)。

       單盲

       一種規定受試對象不知道處理因素的試驗，而研究者、醫護工作者、監查員、數據管理人員和統計分析工作者可以知道盲底，即除了受試對象不知道接受何種處理，其他參與試驗的人員都知道。

       單盲消除了受試對象心理因素的主觀(guān)影響，能夠客觀(guān)的反映藥物的療效和安全性。在實(shí)際工作中，參與藥物療效和安全性評價(jià)的醫護工作者往往就是研究者本人，研究者能直接了解藥物的作用，但同時(shí)，也容易造成研究者對藥物作用產(chǎn)生主觀(guān)偏倚。因此，參與療效觀(guān)察和進(jìn)行統計分析的人員應該持有客觀(guān)的態(tài)度。

       雙盲

       指試驗中受試對象、研究者、參與藥物療效和安全性評價(jià)的醫護工作者、監察員、數據管理人員及統計分析人員都不知道治療分配程序，即不知道某一受試者接受那種處理。有些研究者為了獲得所預期的試驗結果而任意選擇或挑選病例，修改病例報告表，如果使用雙盲則能避免這種弊端，從而將偏倚降到最低。

       PS：更為深入的還有三盲，是指在雙盲的基礎上，對研究的資料收集者、分析者進(jìn)一步設盲，以最大程度上控制信息偏倚。

       對照原則

       Q1：什么是對照？為何要設置？

       對照，是指對受試對象不施加處理因素的狀態(tài)。設置對照組，是為受試新藥提供比較的參比值，這對結論起著(zhù)至關(guān)重要的作用；只有設立了對照組，才能消除非處理因素對試驗結果的影響，把處理因素的效應充分顯露出來(lái)，這是控制系統誤差的基本措施。

       例如，在臨床觀(guān)察中，患者的診斷必須準確可靠，年齡、性別、病情、體質(zhì)等因素也應力求一致。這樣非處理因素所引起的誤差就能得到相應的減少或抵消，如果試驗組與對照組之間出現的試驗結果具有統計學(xué)差異，便可歸結為處理因素效應間的差別。

       Q2：對照試驗都有哪些類(lèi)型？

       空白對照

       指不給與任何處理的對照，可忽略安慰劑效應，直接比較處理組和非處理組的客觀(guān)結果，也稱(chēng)作無(wú)治療對照?？瞻讓φ罩饕糜谟^(guān)察試驗結果是否屬于正常狀態(tài)。

       例如，研究某生物制劑能否提高機體的免提能力，可篩選一批志愿者，隨機分成試驗與空白對照兩組，通過(guò)觀(guān)察測定某項反映機體免疫能力的指標，比較兩組指標的差異。

       溶劑、賦形劑對照或臨床安慰劑對照

       是指與受試藥物盡可能相似的無(wú)效制劑的比較。

       例如，試驗組動(dòng)物注射藥物，對照組動(dòng)物注射無(wú)藥理作用的溶劑或賦形劑；又如，研究某減肥藥物是否確實(shí)具有減肥作用時(shí)，可以用無(wú)減肥作用又對人體沒(méi)有危害的物質(zhì)如淀粉作為安慰劑進(jìn)行對照，然后對兩組的療效進(jìn)行比較。

       陽(yáng)性對照

       采用已知的有效藥物作為對照。陽(yáng)藥理性對照藥物必須是療效肯定、醫務(wù)界公認、最有權威、藥典中收載的藥物。此外，陽(yáng)性對照原則上應選用已知的對所研究的適應癥最為有效和安全的藥物。

       如果陽(yáng)性對照藥物和受試藥物在外觀(guān)上有所差異，而且這種差異無(wú)法克服，為保證雙盲的原則常用雙模擬技巧，即在試驗準備階段中，將受試藥物和陽(yáng)性對照藥物都制作安慰劑，每位受試者都服用兩種藥物，其中一種為受試藥物，另一種為安慰劑。

       標準對照

       利用正常值、理論值、經(jīng)驗值或規定的標準值作為對照。

       例如，在研究某藥物的安全性時(shí)，可將服藥后的生理、生化指標與正常值進(jìn)行比較。

       劑量-反應對照

       將受試藥物設計成幾個(gè)劑量，受試者隨機分入各個(gè)劑量組，然后觀(guān)察結果，這就是劑量-反應對照，主要用于研究劑量和療效或者不良反應間的關(guān)系。

       劑量-反應對照有助于回答給藥方案中采用的劑量是否合適，劑量過(guò)小或過(guò)大都會(huì )影響療效或產(chǎn)生不良發(fā)反應。獲得最優(yōu)劑量常是劑量-反應對照的目的之一。當兩個(gè)劑量組的療效具有統計學(xué)差異時(shí)，應選用療效較好的劑量，如果沒(méi)有用雞血差異，應選用較低劑量。

       模型對照

       臨床前藥效學(xué)試驗中需要制備動(dòng)物疾病模型。為證明模型的可靠性，需設置模型或手術(shù)對照組。

       例如，在進(jìn)行某降壓藥研究時(shí)，可以制備腎性高血壓動(dòng)物模型，將成功的高血壓模型動(dòng)物隨機分為模型對照組和治療組，治療一段時(shí)間后通過(guò)比較兩組的血壓差異來(lái)衡量受試藥物的療效。

       自身對照

       有些情況下，為了排除個(gè)體差異的影響可采用自身對照設計，這是一種在同一受試者的不同時(shí)間、不同部位或不同器官進(jìn)行對照的方法。

       一般情況下，組神對照笑出了個(gè)體差異的感染，可獲得較高的統計效率。例如受試對象服用降壓藥前后的血壓變化。

       歷史對照

       是使用研究者本人或他過(guò)去的研究結果與受試藥物進(jìn)行對照的比較，歷史對照要特別注意比較資料之間是否具有可比性。如果某種疾?。ㄈ绨┌Y）治療過(guò)程中的非處理因素（如生活條件、心理、一般藥物治療）不易影響其療效，且誤診率低，評價(jià)療效指標（如生存率、病死率等）相當穩定，則可進(jìn)行歷史對照。

       小結

       在看過(guò)以上“隨機、雙盲、對照”試驗的基本原理和基本內容后，再反過(guò)來(lái)看疫情至今，國內外對品種的“客觀(guān)評價(jià)”，自然會(huì )有不同的滋味。不同的標準、不同的方法、不同的研究者，很容易給出不同的結論，然而，我們如何來(lái)面對所謂權威給出的結論，那就要看其結論來(lái)源的邏輯性是否清晰，是否使用了當前科研工作最能接受的方案，以及權威結論的背后是否僅僅秉持著(zhù)科學(xué)和倫理。
 

       參考：

       書(shū)籍《新藥研究與評價(jià)概論》. 李曉輝/杜冠華

       NMPA《藥品注冊管理辦法》

       CDE《新藥臨床前毒理藥理學(xué)研究指導原則》

       FDA-and-Clinical-Drug-Trials--A-Short-History

       “NATURAL HISTORY” CLINICAL TRIALS: AN ENDURING CONTRIBUTION TO MODERN MEDICAL PRACTICE. https://sci-hub.se/10.1016/s0065-3233(01)56001-5

       https://www.nndb.com/

       https://www.britannica.com