頂級期刊《新英格蘭醫學(xué)雜志》最新一期發(fā)表了題為“Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma”的重磅文章[1]，該文章正式發(fā)布了阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）聯(lián)合貝伐珠單抗（抗血管生成藥）治療晚期肝癌III期臨床試驗IMbrave150的完整數據。臨床結果顯示，不可切除的肝癌患者中，與索拉非尼相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療會(huì )導致較好的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期結局，12個(gè)月的總生存率從54.6%（95% CI，45.2～64.0）提高到67.2%（95% CI，61.3～73.1），臨床試驗結果令人振奮。
被戲稱(chēng)為“中國癌”的肝癌
國家癌癥中心最新于2019年發(fā)表的中國惡性腫瘤流行情況分析的數據顯示 [2] ，肝癌的每年新發(fā)病例數為37萬(wàn)人，排在我國惡性腫瘤發(fā)病的第五位； 肝癌的每年死亡數為32.6萬(wàn)人，排在我國惡性腫瘤死亡的第二位。 根據世界衛生組織下屬?lài)H癌癥研究機構（IARC）于2018年9月發(fā)布的2018年《全球癌癥報告》數據顯示 [3] ，中國肝癌已經(jīng)占到了全球肝癌的一半以上，因而肝癌又被人們戲稱(chēng)為“中國癌”。
中國乙肝人群大約在9000萬(wàn)左右，乙肝逐漸演變成肝硬化，最后導致肝癌發(fā)生是中國人患肝癌的第一大因素，乙肝相關(guān)肝癌占到中國全部肝癌的65%以上。另外，長(cháng)期酗酒、黃曲霉素、肥胖都是誘發(fā)肝癌的重要因素。
雖然早期肝細胞癌可以通過(guò)手術(shù)切除、肝移植或消融來(lái)治愈，但是由于缺少有效的肝癌篩查體系，大多數患者確診后已經(jīng)是肝癌晚期，并且預后不良。
目前，多激酶抑制劑索拉非尼和侖伐替尼是經(jīng)批準的晚期肝癌的一線(xiàn)全身性治療藥物，二者能夠小幅度延長(cháng)生存期。但這兩種藥物都有相當大的副作用，影響生活質(zhì)量。
針對PD-(L)1通路（即檢查點(diǎn)抑制劑）的幾種癌癥免疫療法目前正在肝癌患者中進(jìn)行評估。阿替利珠單抗選擇性地靶向PD-L1，以阻止與受體PD-1和B7-1的相互作用，從而逆轉T細胞抑制。貝伐珠單抗是一種靶向VEGF的單克隆抗體，抑制血管生成和腫瘤生長(cháng)，晚期肝癌患者的單藥2期研究顯示緩解率為13%-14%。
IMbrave150臨床試驗
采用免疫藥物和抗血管藥物聯(lián)合用藥的治療機制可能成為治療晚期肝癌的有效方法。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的1b期研究表明，副作用可接受，客觀(guān)緩解率為36%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7個(gè)月?；谌绾纹恋臄祿?，作者開(kāi)展了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的全球性、多中心、開(kāi)放標簽、3期臨床試驗—— IMbrave150 研究，在既往未接受過(guò)全身性治療的不可切除肝癌患者中，確定阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療的安全性和療效，并與索拉非尼進(jìn)行比較。
IMbrave150研究在2018年3月15日至2019年1月30日期間，共入組17個(gè)國家111個(gè)研究中心的501例患者?；颊弑浑S機分到阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組（336例患者）和索拉非尼治療組（165例患者）。兩個(gè)治療組的基線(xiàn)特征總體上平衡。
療效
IMbrave150研究結果顯示：
阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組的總生存期明顯更長(cháng)（見(jiàn)圖1），6個(gè)月和12個(gè)月的估計生存率分別為84.8%和67.2%；而索拉非尼組中，分別為72.2%和54.6%。
圖1 兩組患者的總生存期比較（來(lái)源參考文獻[1]）
與索拉非尼組相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組的無(wú)進(jìn)展生存期明顯更長(cháng)，中位無(wú)進(jìn)展生存期從4.3個(gè)月（索拉非尼組）提升到6.8個(gè)月（圖1B）。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組的6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為54.5%，索拉非尼組中為37.2%。
圖2 兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存期比較（來(lái)源參考文獻[1]）
根據利用RECIST 1.1的獨立評估結果（P＜0.001），阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組和索拉非尼組的客觀(guān)緩解率分別為27.3%和11.9%；根據針對肝癌的mRECIST評估時(shí)（P＜0.001），分別為33.2%和13.3%。疾病控制率（客觀(guān)緩解+疾病穩定）分別為73.6%和55.3%。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療延遲了患者報告的生活質(zhì)量，至惡化的中位時(shí)間，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組為11.2個(gè)月，索拉非尼組為3.6個(gè)月（見(jiàn)圖2）
圖3 兩組患者至生活質(zhì)量惡化的時(shí)間比較（來(lái)源參考文獻[1]）
安全性
安全性方面，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組15例患者（4.6%）和索拉非尼組9例患者（5.8%）發(fā)生了5級事件。與索拉非尼組相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組的嚴重不良事件較常見(jiàn)，48例患者[30.8%] VS 125例患者[38.0%]。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組最常見(jiàn)的3級或4級事件為高血壓（15.2%），這一發(fā)現與貝伐珠單抗的已知安全性一致。
討論
IMbrave150研究表明，在既往未接受過(guò)全身性治療的不可切除肝細胞癌患者中，與索拉非尼組相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期結局顯著(zhù)較 好，死亡風(fēng)險降低42%，總生存期顯著(zhù)延長(cháng)，中位無(wú)進(jìn)展生存期增加2.5個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險比相應降低41%，緩解率為27.3%，88%的出現緩解（完全或部分）的患者在6個(gè)月時(shí)繼續有緩解。 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組中觀(guān)察到的不良事件譜、發(fā)生率和嚴重程度與各藥的已知安全性和基礎疾病一致。
總之， IMbrave150臨床試驗的成功，漂亮的臨床數據，為晚期肝癌的治療帶來(lái)了新的希望。期待該肝癌免疫療法早日獲批，讓更多的肝癌患者獲益。
參考文獻：
[1] Richard S. Finn, Shukui Qin, Masafumi Ikeda, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. The New England Journal of Medicine, 2020, 382:1894-1905.
[2]鄭榮壽，等. 2015年中國惡性腫瘤流行情況分析. 中華腫瘤雜志,2019,41( 1 ):19-28. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2019.01.005
[3] Freddie Bray, Jacques Ferlay, Isabelle Soerjomataram, et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185Countries. CA Cancer J Clin, 2018,68(6):394-424.
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