在繼恒瑞在2019年9月遞交卡瑞利珠單抗用于非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）一線(xiàn)治療上市申請后，今年4月21日和24日，百濟神州和信達先后遞交了PD-1抗體藥物替雷利珠單抗和信迪利單抗，用于鱗狀NSCLC和非鱗狀NSCLC一線(xiàn)治療的新適應癥上市申請。
5月7日，信達宣布信迪利單抗聯(lián)合療法一線(xiàn)治療鱗狀NSCLC的III期臨床達到主要終點(diǎn)，將于近期溝通遞交新適應癥上市申請。至此，國產(chǎn)PD-1抗體藥物開(kāi)始進(jìn)入了NSCLC一線(xiàn)治療的競爭賽道。
國產(chǎn)PD-1抗體藥物已批準和正在審評適應癥
國產(chǎn)PD-1抗體藥物晚期NSCLC一線(xiàn)治療結果
PD-1抗體藥物改善NSCLC一線(xiàn)治療生存格局
納武利尤單抗（Nivolumab）在2015年3月是最早拿下NSCLC二線(xiàn)用藥的PD-1抗體藥物，但隨后就被帕博利珠單抗（Pembrolizumab）在二線(xiàn)和一線(xiàn)治療領(lǐng)域逆襲和建立了難以突破的優(yōu)勢。
2001年, 含鉑雙藥方案成為晚期NSCLC一線(xiàn)化療的標準，一年生存率大概為30-40%，總生存OS約為12個(gè)月，這一治療標準從2016年的 KEYNOTE-024試驗開(kāi)始有了很大的改變，Pembrolizumab在腫瘤細胞PD-L1表達≥50%的NSCLC中OS突破至前所未有的26個(gè)月，使得Pembro在2016年成為第一個(gè)獲批用于晚期NSCLC一線(xiàn)治療的PD-1抗體藥物。
在隨后的KEYNOTE-042試驗中也顯示，PD-L1表達≥1%的NSCLC患者人群也顯示生存獲益。IMppower110試驗中也比較了PD-L1抗體藥物阿替利珠單抗（Atezolizumab）與化療相比，在腫瘤或腫瘤浸潤免疫細胞（TC3或IC3）PD-L1表達≥50%的NSCLC顯示生存獲益，也可能再為一線(xiàn)治療提供新選擇。目前這一人群隨著(zhù)賽諾菲的cemiplimab宣布 III 期試驗的成功而準備迎來(lái)新競爭者。
約有30%的晚期肺癌患者中PD-L1表達>50%，而對于非高表達患者，我們仍期望免疫治療能夠帶來(lái)獲益，于是探索了免疫聯(lián)合化療的治療模式。Pembrolizumab的KEYNOTE-189試驗，確定了對于無(wú)論PD-L1表達人群，PD-1抗體+化療相比化療作為一線(xiàn)治療顯示PFS和OS的顯著(zhù)獲益，基于此試驗在2018年8月獲得了FDA的批準。Atezolizumab+化療±貝伐珠單抗在Impower150和Impower130試驗中都顯示了生存獲益，為非鱗NSCLC患者提供一線(xiàn)治療更多選擇，于2018年12月這一「豪華版」用藥組合獲批該適應癥。
對于占比30%的鱗癌NSCLC患者，Pembrolizumab的KEYNOTE-407一線(xiàn)治療試驗顯示了生存獲益，并在2018年10月在FDA獲批此適應癥。盡管如此，NSCLC患者的預后仍然需要提高，在KEYNOTE-189 KEYNOTE-407試驗中，有約65%和70%的患者治療一年后疾病進(jìn)展。雖然 Pembrolizumab 加化療在鱗癌以及非鱗癌中都可以顯著(zhù)延長(cháng)OS，但是在非鱗癌似乎更加有效（0.49 vs 0.64）。
PD-(L)1抗體藥物在NSCLC一線(xiàn)治療探索之路
雙免疫療法在NSCLC探索一波三折
雙免疫療法在NSCLC一線(xiàn)治療被寄予厚望，BMS希望通過(guò)設計非常復雜的CheckMate-227試驗打入NSCLC一線(xiàn)治療，但這個(gè)復雜試驗過(guò)程頗為波折。
根據已經(jīng)公布的試驗結果，Part1試驗是探索Nivo+Ipi對比化療在PD-L1表達≥1%和＜1%的的生存獲益，但僅顯示在PD-L1≥1%的患者中顯著(zhù)提高 OS，且押注的TMB在NSCLC中沒(méi)有顯示可以成為一個(gè)好的生物標記物，Nivo+Ipi聯(lián)用在TMB高表達和低表達人群都顯著(zhù)提高，所以BMS在歐盟撤回了基于這一試驗在高 TMB 水平 NSCLC 一線(xiàn)治療的上市申請。此前，AZ 納入 TMB ≥20mut/Mb 人群的 Neptune 試驗也在在 2019 年宣告失??；Part2 試驗主要是探索 Nivo+化療用于非鱗 NSCLC 一線(xiàn)治療，最終結果顯示與化療相比，OS 沒(méi)有顯著(zhù)提高（18.8 vs. 15.6mos, HR=0.86,P=0.1859）。
目前看Nivo+Ipi與Pembrolizumab單藥在PD-L1≥1% 的NSCLC人群OS類(lèi)似，但**有所增加。2020年1月美國FDA根據CheckMate-227 Part1試驗結果對N+I一線(xiàn)治療NSCLC進(jìn)行優(yōu)先審評， NSCLC一線(xiàn)治療有希望進(jìn)入「去化療」的新里程碑。
在 CheckMate-9LA 試驗 Nivo+Ipi+有限療程含鉑雙藥化療達到主要終點(diǎn)后，2020年4月8日，FDA此三藥聯(lián)用組合用于無(wú)論PD-L1表達的晚期NSCLC一線(xiàn)治療申請。
CTLA-4+PD-1抗體藥物用于NSCLC的關(guān)鍵性試驗
國內PD-（L）1抑制劑NSCLC試驗競爭激烈
因肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，腫瘤市場(chǎng)向來(lái)有「得肺癌者得天下」的說(shuō)法，Keytruda自2016年首先拿下NSCLC一線(xiàn)治療市場(chǎng)后，銷(xiāo)量一路快速上升，在美國市場(chǎng)的銷(xiāo)售收入約有65%來(lái)源于肺癌，Tecentriq在2018年12月獲批了一線(xiàn)治療NSCLC的適應癥，從2019年開(kāi)始銷(xiāo)量也有了一個(gè)明顯的增長(cháng)。
4款PD-1/PD-L1藥物年銷(xiāo)售額（億美元）
不僅國際市場(chǎng)上PD-（L）1抑制劑將進(jìn)入NSCLC一線(xiàn)治療白熱化競爭，國內市場(chǎng)也是，目前正在進(jìn)行的用于NSCLC生物藥靶點(diǎn)中PD-(L)1抑制劑數量最多，君實(shí)、基石、康方、復宏漢霖、神州細胞、正大天晴等都進(jìn)入了III期。另外3個(gè)包括PD-(L)1靶點(diǎn)在內的「升級版」雙抗產(chǎn)品均進(jìn)入了II期階段，包括與Pembrolizumab進(jìn)行頭對頭的TGFβR/PD-L1雙功能融合蛋白M7824，國內兩家雙抗龍頭藥企康方和康寧杰瑞的AK104和KN046。
除此之外VEGF抑制劑肺癌市場(chǎng)競爭也相當激烈，在2019年12月齊魯成為首個(gè)獲批的VEGF抑制劑貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥，用于非鱗 NSCLC 和結直腸癌，信達和恒瑞也都先后提交了NDA，處于 III 期臨床階段的分別是東曜藥業(yè)、天廣實(shí)、百奧泰、嘉和生物、博安生物、復宏漢霖、正大天晴、華蘭基因、神州細胞和安科生物，除復宏漢霖開(kāi)展了非鱗NSCLC和結直腸癌2個(gè)臨床試驗外，其他均只開(kāi)展非鱗NSCLC臨床試驗。
國內正在進(jìn)行NSCLC臨床試驗的生物藥靶點(diǎn)分布
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