2014年開(kāi)始，利普卓 (奧拉帕利) 收獲第一個(gè)適應癥gBRCA/sBRCA突變卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者維持治療。合成致死-PARP抑制劑由理論走入現實(shí)。獲批5年來(lái)，默沙東/阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)的這款first-in-class藥物，先后完成卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌3大適應癥拓展。
利普卓 (奧拉帕利) 為代表的PARP抑制劑值得關(guān)注的點(diǎn)便在于：1. 伴有同源重組修復缺陷的新適應癥的拓展，即將收獲第4個(gè)適應癥趨勢抵抗前列腺；2. 獲批適應癥覆蓋人群的繼續擴大，向一線(xiàn)、輔助療法拓展；3.尋求聯(lián)合療法上的突破，期待跳出同源重組修復缺陷的限制。
2020年05月08日，FDA基于PAOLA-1數據僅僅批準奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于HRD陽(yáng)性卵巢癌患者一線(xiàn)維持治療，并未批準用于HRD陰性卵巢癌患者一線(xiàn)維持，PAOLA-1臨床數據表明奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗給HRD陰性患者的臨床獲益仍不明確。
一．利普卓 (奧拉帕利) 并未憑借PAOLA-1脫去同源重組修復的金箍
利普卓 (奧拉帕利) 是 PARP抑制劑中的領(lǐng)導產(chǎn)品，該藥物在多個(gè)適應癥拓展上均處于領(lǐng) 先狀態(tài)，2019年全球銷(xiāo)售額首次突破10億美元，成為一款重磅炸 彈。
2020年01月13日，FDA受理利普卓聯(lián)合貝伐珠單抗一線(xiàn)卵巢癌維持治療上市申請，同時(shí)授予優(yōu)先審評資格，PDUFA為2020年第2季度。
此項上市申請代表著(zhù)一個(gè)重要突破，因為這是PARP抑制劑奧拉帕利首次向非同源重組修復缺陷患者拓展，關(guān)鍵臨床數據便是PAOLA-1 (NCT02477644)。但是，從各個(gè)亞組臨床數據看，卵巢癌患者的整體臨床獲益仍是受到同源重組修復缺陷亞組患者驅動(dòng)。
PAOLA-1：臨床試驗設計
https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/20190930%20Cngr%20ESMO%20Brc.pdf
PAOLA-1：ITT人群獲益明顯 HR 0.59 (95% CI 0.49-0.72; P<0.0001)
https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/20190930%20Cngr%20ESMO%20Brc.pdf
PAOLA-1：HRD陰性的患者獲益仍是飽受質(zhì)疑
https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/20190930%20Cngr%20ESMO%20Brc.pdf
PAOLA-1 數據清晰表明利普卓聯(lián)合貝伐珠單抗能夠給HRD (無(wú)論是否BRCA) 的卵巢癌患者帶來(lái)獲益，能夠使HRD陽(yáng)性患者死亡風(fēng)險降低67%，而HRD陰性、HRD未知狀態(tài)患者總體生存期獲益不明顯。
但是，1. PAOLA-1中仍未可知的是，貝伐珠單抗是否增加了利普卓的獲益；2. 利普卓聯(lián)合貝伐珠單抗給無(wú)HRD卵巢癌患者帶來(lái)的臨床獲益也并不清晰。
doi:10.1056/nejmoa1911361
2020年05月08日，FDA是基于PAOLA-1僅僅批準利普卓聯(lián)合貝伐珠單抗用于HRD陽(yáng)性卵巢癌患者一線(xiàn)維持治療。
二．GY004 顯示VEGFR抑制劑聯(lián)合利普卓并未給HRD陰性卵巢癌患者帶來(lái)獲益
2020年03月12日，利普卓公布一項重磅臨床試驗最新進(jìn)展，GY004 (NCT02446600) 頂線(xiàn)數據顯示利普卓+ Cediranib vs. 鉑化療未顯著(zhù)改善卵巢癌患者無(wú)進(jìn)展生存期。
GY004：期待更為詳細的臨床數據
• 利普卓+ Cediranib vs. 利普卓 vs. 鉑化療各個(gè)亞組的無(wú)進(jìn)展生存期數據
• 卵巢癌患者中，HRD和無(wú)HRD患者比例
• 各個(gè)患者亞組，Cediranib vs. 利普卓 vs. 鉑化療無(wú)進(jìn)展生存期數據
PAOLA-1：HRD:HRD-:HRDunknown 48%:34%:18%，供后續對比
https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/20190930%20Cngr%20ESMO%20Brc.pdf
三．PARP抑制劑：尼拉帕利已經(jīng)在卵巢癌上脫去同源重組修復缺陷的"緊箍"
HRD在各個(gè)瘤種中的流行病學(xué)分布決定著(zhù)PARP抑制劑的未來(lái)市場(chǎng)，這是顯而易見(jiàn)的，但是目前沒(méi)有非常權威的流行病學(xué)資料，這里通過(guò)2017 ASCO，大致分析一下HRD的流行病學(xué)，個(gè)別數據存在爭議，僅供參考！
HRD常見(jiàn)于卵巢癌患者
Prevalence of Homologous Recombination Deficiency (HRD) Among All Tumor Types
PARP抑制劑給同源重組修復缺陷癌癥患者的帶來(lái)的臨床獲益是十分明確的，但是，毫無(wú)疑問(wèn)，能夠脫去同源重組修復缺陷的"緊箍"對PARP抑制劑市場(chǎng)預期十分關(guān)鍵，因此PARP抑制劑--跳出同源重組修復缺陷的限制是未來(lái)拓展的一個(gè)重要主題：1. 聯(lián)合普通化療；2. 聯(lián)合PD-(L)1單抗；3. 聯(lián)合其他廣譜靶向抗癌藥物。就目前關(guān)鍵臨床數據披露來(lái)看，仍沒(méi)有清晰的結論。
全球看，PARP抑制劑將會(huì )拓展至第4個(gè)適應癥，去勢抵抗前列腺；PARP抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗也在積極向無(wú)同源重組修復缺陷卵巢癌適應癥拓展，正在上市審評中；2019年，PARP抑制劑中的利普卓全球市場(chǎng)銷(xiāo)售額首次超過(guò)10億美元。
PARP抑制劑有幾個(gè)值得關(guān)注的地方：
1. Lynparza (olaparib) 率先將PARP抑制劑拓展至BRCA+/HER2-乳腺癌患者，Talzenna (talazoparib) 則是第2個(gè)獲批乳腺癌適應癥的PARPi；
2. 卵巢癌一線(xiàn)適應癥的PARP抑制劑目前只有Lynparza (olaparib) 一個(gè)，不久的未來(lái)，會(huì )有更多；
3. Zejula (niraparib) 則率先將卵巢癌從BRCA拓展至其他HRD，這種情況會(huì )越來(lái)越常見(jiàn)；
4. Zejula (niraparib) 已經(jīng)憑借PRIMA獲批用于HRD陰性鉑化療敏感患者，首 個(gè)獲批用于全部鉑化療敏感的卵巢癌維持治療
5. 利普卓 (奧拉帕利) 未能通過(guò)PAOLA-1 收獲一個(gè)不限定HRD的適應癥
國內看，再鼎醫藥則樂(lè )已獲批上市，恒瑞醫藥氟唑帕利處于上市審評階段，預計成為首 個(gè)國內企業(yè)自主開(kāi)發(fā)的PARP抑制劑，敬請關(guān)注受理號CXHS1900033。
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作者：1°C 個(gè)人簽名：我們的征途是星辰與大海。
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