昨天寫(xiě)到很多機理或藥物的最佳用途可能需要很長(cháng)時(shí)間才能搞清楚，而因為專(zhuān)利限制有多少老藥失去了真正改善人類(lèi)健康的機會(huì )？這令我想起過(guò)去20年制藥業(yè)的一個(gè)傳奇藥物、多發(fā)性硬化病藥物Tecfidera。Tecfidera的通用名叫富馬酸二甲酯，這是個(gè)簡(jiǎn)單到不能再簡(jiǎn)單的化合物。核磁氫譜兩個(gè)峰、碳譜三個(gè)峰，天一熱就揮發(fā)的主兒。這也是個(gè)化工原料，可以成噸買(mǎi)賣(mài)。但是作為RRMS藥物這個(gè)產(chǎn)品年售價(jià)接近10萬(wàn)美元，去年為百健貢獻43億美元銷(xiāo)售、是百健最主要的收入來(lái)源。今天就八卦一下這個(gè)藥物。
故事開(kāi)始于50年代的德國。一位叫做Walter Schweckendiek的化學(xué)家自己得了銀屑病，他認為這是因為檸檬酸循環(huán)出了問(wèn)題、并認為富馬酸衍生物可以糾正這個(gè)代謝錯誤。他自制了一些富馬酸單甲酯的鹽，口服胃腸副作用太大就改成外服、結果居然有一定療效。后來(lái)為了改善胃腸耐受性這老兄弄了一個(gè)混合物（每片含120毫克二甲酯、87毫克單甲酯鈣鹽、5毫克單甲酯鎂鹽、和3毫克單甲酯鋅鹽），并以Fumaderm商品名上市，一度成為德國銀屑病最大銷(xiāo)量藥物。當然現在看富馬酸與檸檬酸循環(huán)沒(méi)有一毛錢(qián)關(guān)系，但是估計也沒(méi)人計較這個(gè)事情了。新藥史上因為過(guò)度簡(jiǎn)單化治療假說(shuō)而成功的藥物不止這個(gè)。當年發(fā)現碳酸鋰治療雙向人格障礙也是因為John Cade錯誤地把動(dòng)物實(shí)驗**解讀為療效，然后就自己服用找到“安全劑量”開(kāi)始了臨床試驗。后來(lái)證明這個(gè)安全劑量與**劑量非常接近。
當然故事到這還沒(méi)完。90年代有位叫做Horst Przuntek的醫生發(fā)現了兩例同時(shí)有銀屑病和MS的患者用了Fumaderm后MS也得到顯著(zhù)緩解，于是準備開(kāi)發(fā)MS用途。一個(gè)小型試驗證明富馬酸二甲酯確實(shí)對MS有效，這個(gè)時(shí)候劑型也有所改善、進(jìn)一步改善了胃腸耐受性。這個(gè)制劑叫做BG-12，廠(chǎng)家Fumapharm申請了一個(gè)新用途專(zhuān)利、這個(gè)專(zhuān)利2019年到期。2003年百健以2.2億美元收購了Fumapharm，并做了一個(gè)二期臨床。這個(gè)臨床一日三次240毫克有效、但一日三次120毫克無(wú)效。接下來(lái)百健做了兩個(gè)大型三期臨床，并加入一個(gè)新劑量組、即一日兩次240毫克（一天480毫克）。這個(gè)劑量組也有效，百健因此申請一個(gè)新專(zhuān)利保護這個(gè)劑量、即著(zhù)名的514專(zhuān)利。今年二月Mylan挑戰這個(gè)專(zhuān)利太明顯，結果被法庭駁回，理由是720毫克有效、360毫克無(wú)效不能說(shuō)明480毫克就是明顯可能有效。當天百健股票上揚30%，因為這個(gè)專(zhuān)利要到2028年才到期。
富馬酸二甲酯這樣簡(jiǎn)單老化合物非常難以獲得專(zhuān)利保護，但百健不僅獲得其新用途專(zhuān)利還多得了10年的新劑量專(zhuān)利。當然為了保證Tecfidera的市場(chǎng)地位后來(lái)百健曾以12.5億美元與Forward Pharma和解了專(zhuān)利糾紛、高價(jià)參與Alkermes的富馬酸雙酯（去年以商品名Vumerity上市）合作開(kāi)發(fā)，也被敲詐了幾次。專(zhuān)利系統保護了很多創(chuàng )新，但Tecfidera的經(jīng)歷也令人思考有多少優(yōu)秀藥物因為年齡問(wèn)題被專(zhuān)利系統耽誤?，F在銷(xiāo)量最大的小分子藥物來(lái)那度胺也是一個(gè)老藥反應停的簡(jiǎn)單衍生物，新基一系列專(zhuān)利（包括REMS專(zhuān)利）將其打造成當今小分子藥王、但這樣藥物還是不如全新化合物容易保護。
物質(zhì)專(zhuān)利是保護能力最強的模式，但發(fā)明物質(zhì)卻是相對簡(jiǎn)單的一步。真正耗時(shí)和困難的是發(fā)現一個(gè)化合物的最佳用途，但如果耗時(shí)太長(cháng)專(zhuān)利就會(huì )成為一個(gè)開(kāi)發(fā)障礙。如果富馬酸二甲酯故事發(fā)生在今天還有多少廠(chǎng)家敢開(kāi)發(fā)這個(gè)老藥的簡(jiǎn)單口服劑型？這也令人想到本文開(kāi)頭的那個(gè)根本問(wèn)題：如果沒(méi)有專(zhuān)利考慮，現在最有價(jià)值的已知化合物將是哪些、它們的最佳用途是什么？
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