藥品，是人類(lèi)保護自身對抗外界的重要武器結晶；在其研究過(guò)程中，細化了眾多學(xué)科領(lǐng)域及其系統工程。因藥品安全問(wèn)題而產(chǎn)生的藥害事件，歷史上眾多，同時(shí)也催生了眾多評價(jià)體系的誕生。今天我們要聊的這個(gè)話(huà)題~GLP，即是這一過(guò)程而催生的重要評價(jià)系統，且當下已成為藥品臨床前重要的質(zhì)量評價(jià)體系。

       1、藥品非臨床實(shí)驗管理規范（GLP）/簡(jiǎn)介

       藥品非臨床實(shí)驗管理規范(GoodLaboratory Practice，GLP)，是為了保證新藥臨床前研究安全性試驗資料的優(yōu)質(zhì)、真實(shí)、完整和可靠，且針對藥物非臨床安全性評價(jià)研究機構制定的基本要求；旨在規范新藥非臨床安全性研究的規范性、科學(xué)性與可重復性。

       新藥臨床前安全性評價(jià)對新藥能否進(jìn)入臨床研究、預測臨床研究的風(fēng)險程度和最終評價(jià)其開(kāi)發(fā)價(jià)值起著(zhù)舉足輕重的作用，而一個(gè)高質(zhì)量的安全性評價(jià)工作必須遵循GLP，這已是各國主管部門(mén)和新藥研究單位的共識。

       GLP的實(shí)施旨在規范藥品安全性研究的全過(guò)程，包括試驗設計、給藥、觀(guān)察、檢測、記錄、報告等，以確保試驗結果能夠客觀(guān)、真實(shí)、全面地反映受試物的安全性特征。在缺乏科學(xué)性與規范性的基礎上所產(chǎn)生的試驗資料，將會(huì )直接影響審評員的分析、判斷與綜合評價(jià)，這種情況下對藥品安全性進(jìn)行技術(shù)審評時(shí)會(huì )存在許多問(wèn)題，將會(huì )影響評價(jià)的科學(xué)性；換言之，技術(shù)審評人員只有面對規范、真實(shí)、完整的研究資料，才能在審評過(guò)程中排除諸多的干擾因素或不確定性因素，集中精力關(guān)注主要問(wèn)題或更深層次問(wèn)題，從而對審評對象做出更科學(xué)、合理的評價(jià)，也最終保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控性。

圖1：GLP實(shí)驗室的質(zhì)量結構

圖片來(lái)源于FDA官網(wǎng)

       2 、“反應停”推動(dòng)GLP快速發(fā)展！

       在藥物毒理學(xué)發(fā)展歷史上，“反應停”的悲劇無(wú)疑是促動(dòng)人類(lèi)對藥物安全評價(jià)沉重的反思的重要事件...

       1959年，西德兒科醫生Weidenbaeh首先報告了一例女?huà)氲暮币?jiàn)畸形，這個(gè)畸形嬰兒沒(méi)有臂和腿、手和腳直接連在身體上，很像海豹的肢體，故稱(chēng)為“海豹肢畸形兒”及“海豹胎”。醫學(xué)研究表明，“海豹胎”的病因是婦女在懷孕初期服用“反應停”(沙立度胺)所致。反應停于1953年首先由西德一家制藥公司合成，用于治療早孕期間的孕吐反應有很好的止吐作用，對孕婦未見(jiàn)明顯毒副作用，相繼在51個(gè)國家獲準銷(xiāo)售。

       從1956年反應停進(jìn)入市場(chǎng)至1962年撤藥，全世界30多個(gè)國家和地區共報告了“海豹胎”1萬(wàn)余例，各個(gè)國家畸形兒的發(fā)生率與同期反應停的銷(xiāo)售量呈正相關(guān)，如在西德就引起至少6000例畸胎，英國出生了5500個(gè)這樣的畸胎，日本約1000余例。反應停是第一個(gè)被明確為人類(lèi)致畸的藥物，此后全世界進(jìn)行了大規模的藥物致畸的研究，結果發(fā)現了不少藥物有不同程度的致畸作用回。

       事實(shí)上藥物致畸實(shí)驗并不是很復雜的實(shí)驗方法，在當時(shí)的醫學(xué)條件下完全可以開(kāi)展這類(lèi)實(shí)驗，而只有美國由于官方采取了謹慎態(tài)度，沒(méi)有引進(jìn)這種藥，因此，除自己從國外帶人服用者造成數例畸胎外，基本沒(méi)有發(fā)生這種病例。

       3 、美國FDA開(kāi)展GLP及全球主要國家的鋪開(kāi)

       繼反應停事件后：20世紀70年代，美國FDA工作人員在審評一家大型制藥公司為支持兩個(gè)新藥申請而提交的安全性研究報告時(shí)，發(fā)現報告中的數據前后不一致，而且有實(shí)驗作弊的跡象，于是FDA對所管轄產(chǎn)品的安全性研究報告的可靠性產(chǎn)生強烈懷疑，從而對全國研究機構展開(kāi)調查。調查結果顯示，盡管也存在故意隱瞞對產(chǎn)品不利的實(shí)驗結論的情況，但廣泛存在于各個(gè)企業(yè)、研究機構、學(xué)校中的更嚴重問(wèn)題是安全性實(shí)驗設計、進(jìn)行和報告過(guò)程中存在的缺陷，從而導致報告的可信性嚴重降低。

圖3：FDA不良事件~主要調查員向機構審查委員會(huì )（IRB）評估報告要求

圖片來(lái)源于參考資料3

       針對這類(lèi)情況，FDA于1976年頒布了GLP法規，規定對于此后不符合GLP標準的實(shí)驗室出具的藥物非臨床安全性研究資料不予承認。此項法規標志著(zhù)現代GLP的出現，通過(guò)強化非臨床安全研究的質(zhì)量管理，大大提高了藥物在上臨床實(shí)驗前的安全性評估質(zhì)量。在美國的帶動(dòng)下，英國、日本、法國、瑞典等國家也先后發(fā)布了本國的GLP，GLP也逐漸成為了國際上通行的確保藥品非臨床安全研究質(zhì)量的規范。

圖4：FDA與臨床實(shí)踐

圖片來(lái)源于參考資料3

       在1976年美國開(kāi)始試行GLP規范之后，1979年美國將其按照聯(lián)邦法規正式生效；之后，1979~1980年間，歐共體制定了關(guān)于實(shí)施GLP的原則性文件。1981年，日本厚生省制定GLP規范，正式生效；并后續進(jìn)行了修訂和完善。1983年，歐洲國際經(jīng)合組織(OECD)開(kāi)始實(shí)施GLP。英、德、法、荷、意大利、瑞士、韓國等相繼實(shí)施各自的GLP。

       4 、中國GLP的發(fā)展歷程

       由于建國較晚，且藥品行業(yè)的特殊發(fā)展路徑，我國從1991年才開(kāi)始起草GLP，并于1993年原國家科委頒布，且于1994年生效。

       1998年國務(wù)院機構改革后，國家食品藥品監督管理局(那時(shí)候叫“SFDA”)根據國際GLP的發(fā)展和我國的實(shí)際情況，頒布了《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規范》，并于1999年施行。

       2007年，SFDA規定未在國內上市銷(xiāo)售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品，未在國內上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑以及中藥注射劑等的新藥非臨床安全性評價(jià)研究必須在經(jīng)過(guò)GLP認證、符合GLP要求的實(shí)驗室進(jìn)行，這標志著(zhù)我國從開(kāi)始的GLP試行到目前強制性實(shí)施。

       GLP實(shí)驗室的運行成本高于同類(lèi)普通實(shí)驗室好幾倍，GLP認證的投資也很大，約15年前的數據，建設一個(gè)完全符合GLP規范的實(shí)驗室至少要5000萬(wàn)～6000萬(wàn)元，可想而知，今日再想建成一家GLP實(shí)驗室，須消耗多少的投入。但即使如此，我國當前已建成符合符合國家要求的GLP實(shí)驗室數十家。其數量及分布如下圖所示。

圖5：國內符合要求的GLP實(shí)驗室分布

圖片來(lái)源于參考資料1

       5 、小結

       我國是世界上公布實(shí)施GLP較晚的國家，與發(fā)達國家的GLP相比，差距是明顯；但應該看到，經(jīng)過(guò)努力，我國的GLP水平在不斷提高；國內GLP的實(shí)施常規化，也助力了候選藥物評價(jià)的科學(xué)性、合規性。

       但在這里，筆者不得不說(shuō)，GLP的合規性，絕不僅僅是文件的數量集合，一定要兼具科學(xué)性。許多所謂的GLP科研人員，在某種意義上說(shuō)，僅僅是一名操作人員，且其操作往往缺少邏輯和思考。在堅持合規性的同時(shí)，往往會(huì )使人死板、教條、不思考、甚至對錯誤視而不見(jiàn)，出了問(wèn)題，只會(huì )拿著(zhù)自己做的賬目，甩鍋。GLP機構的管理，十分重要；GLP的人員，責任重大；只有真正秉持GLP的理念和要求，并有效的落實(shí)到試驗評價(jià)當中，才會(huì )真正維護好GLP的初心，才能真正對得起新藥發(fā)現過(guò)程中的汗水！
 

       參考：

       1. Ageneral introduction to the development of Good Laboratory Practice in China.

       http://dx.doi.org/10.5246/jcps.2017.07.060

       2. Good Laboratory Practices. http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-386454-3.00852-6

       3. Good Clinical Practice and Good Laboratory Practice. Clinical and Translational Science.FDA

       http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-802101-9.00015-6

       4. FOODSAFETY ASSURANCE SYSTEMS. doi:10.1016/B978-0-12-378612-8.00374-7

       5. CNKI數據