“The low hanging fruits were picked. ” 因為靶點(diǎn)數量和開(kāi)發(fā)潛力的限制，傳統的小分子化藥和單抗藥物已經(jīng)沒(méi)有太多容易的果子可以摘了。制藥行業(yè)的未來(lái)更多的依賴(lài)于大分子生物藥（如ADC、雙特異性抗體、核酸藥物等）和基因治療、細胞治療等。

       核酸藥物是指具有治療疾病功能的DNA或者RNA，其能夠直接作用于致病靶基因或者靶mRNA，從根源上調控致病基因的表達，是精準醫療的有效手段之一。核酸藥物主要包括反義核酸、小干擾核酸、核酸適配體、小激活核酸、微小核酸、mRNA藥物、核酶等。

       本文將就核酸制藥的中國業(yè)態(tài)情況進(jìn)行系統梳理和分析。
 

1 核酸藥物分類(lèi)及全球主要開(kāi)發(fā)進(jìn)展

       1 反義核酸藥物

       反義核酸藥物是發(fā)現最早、獲批最多的藥物，發(fā)展較成熟。自1978年Stephenson和Zammeenik首次在勞斯肉瘤病毒中發(fā)現反義寡核苷酸具有抑制病毒增殖的現象迄今，已經(jīng)有7款藥物上市（如表1所示）。

表1 上市的ASO藥物

       除兩款藥物由Sarepta開(kāi)發(fā)外，其余五款均來(lái)自于反義核酸領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊公司Ionis。該公司建立了一個(gè)高效且廣泛使用的藥物開(kāi)發(fā)平臺，并基于該平臺與博?。˙iogen）、羅氏（Roche）、阿斯利康（AstraZeneca）、諾華（Novartis）、楊森（Janssen）和葛蘭素史克（GSK）等多家跨國制藥公司建立了合作關(guān)系，目前有29種藥物進(jìn)入臨床研究 階段，覆蓋中樞神經(jīng)系統疾病、罕見(jiàn)病、心血管代謝疾病、抗感染和腫瘤等領(lǐng)域，其中 一款治療糖尿病的二期產(chǎn)品 GCGR反義核酸的中國權益轉讓給了中國小核酸制藥領(lǐng)域領(lǐng)軍企業(yè)蘇州瑞博生物。

       2 siRNA藥物

       除反義核酸外，另一種轉錄后基因沉默機制是RNA干擾（RNAinterference, RNAi）。研究表明，將與mRNA對應的正義鏈和反義鏈組成的雙鏈RNA導入細胞，可以使mRNA發(fā)生特異性的降解，導致基因沉默，不表達相應的蛋白質(zhì)。RNAi技術(shù)被《Science》雜志評為2001年的十大科學(xué)進(jìn)展之一，卡內基研究所的AndrewFire和馬薩諸塞大學(xué)的Craig Mello因為發(fā)現RNAi機制而共享2006年的諾貝爾醫學(xué)或生理學(xué)獎。

       2018年10月，全球第一款RNAi藥物PATISIRAN（商品名ONPATTRO?）獲得美國FDA批準上市，用于治療遺傳性甲狀腺素介導的淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)病。該產(chǎn)品的上市，標志著(zhù)RNAi療法應用的體內遞送問(wèn)題得到了解決，證明了RNAi技術(shù)的臨床應用價(jià)值和商業(yè)開(kāi)發(fā)價(jià)值。一年以后，Alnylam又宣布其旗下在研的RNAi療法新藥GIVLAARI（商品名GIVOSIRAN?）獲得美國FDA批準用于成年急性肝卟啉癥的治療。這是全球獲批的第二款RNAi療法藥物?？鐕幤笥忠淮握J識到RNAi技術(shù)的巨大潛力，和中小型平臺類(lèi)公司合作開(kāi)發(fā)siRNA藥物的案例再次出現（再生元/Alynlam、諾和諾德/Dicerna、強生/Arrowhead、BI/Dicerna等）。

       目前全球已經(jīng)有多款 siRNA 藥物處于臨床階段，在Onpattro和Givosiran之后，Quark/蘇州瑞博生物合作開(kāi)發(fā)的視神經(jīng)病變治療藥物QPI-1007及Quark在研藥物QPI-1002用于急性腎損傷適應癥具有成為后續獲批上市品種的潛力。

       3 saRNA藥物

       具有基因激活功能的小dsRNA稱(chēng)為小激活RNA（small activating RNA, saRNA）。與RNAi的沉默效果相比，RNAa的激活作用更為持久，它為腫瘤、代謝及遺傳性疾病的治療提供了一個(gè)嶄新的思路和方法。

       RNA 激活現象（RNA activation，RNAa）最早由加州大學(xué)舊金山分校的李龍承博士和德克薩斯大學(xué)西南分校的 David Corey 在2006年發(fā)現。英國公司MiNA 獲得了二人專(zhuān)利的授權，于2016年發(fā)起了全球第一個(gè)運用 saRNAs 藥物MTL-CEBPA 對低響應率和高復發(fā)率的肝癌的臨床試驗。MTL-CEBPA項目的臨床前數據顯示，該化合物能促進(jìn)幾種肝 臟疾病模型的疾病進(jìn)程逆轉，并減少肝癌的腫瘤負荷。目前MTL-CEBPA聯(lián)合索拉非尼治療肝癌的臨床試驗已經(jīng)進(jìn)展到臨床二期。

       4 適配體藥物

       2004年，美國FDA通過(guò)全球第一個(gè)用于治療AMD（老年濕性黃斑變性）的核酸適配體藥物Macugen。Macugen（哌加他尼鈉，Pegaptanib）是最早獲批用于眼科的抗VEGF類(lèi)藥物。目前已上市的適配體藥物只有NeXstar公司研發(fā)的Macugen，2000年NeXstar公司將其轉讓給EyeTech，由OSI-Eytech和輝瑞公司共同研發(fā)和銷(xiāo)售，上市后Pfizer負責美國市場(chǎng)。但隨著(zhù)2006年AMD治療領(lǐng)域迎來(lái)第二個(gè)抗VEGF藥物——雷珠單抗（Lucentis）獲批后，瞬間搶走M(jìn)acugen市場(chǎng)，Macugen銷(xiāo)售額直線(xiàn)下降，2007年銷(xiāo)售額較2006年下降0.89億美元。2011年獲批的重組融合蛋白藥物阿柏西普（Eylea）雖然比Lucentis晚約5年上市，但短時(shí)間內就已經(jīng)奠定了抗體（融合蛋白）在A(yíng)MD領(lǐng)域的 絕 對優(yōu)勢地位，2015年Eylea的銷(xiāo)售已經(jīng)超過(guò)Lucentis。

表2 目前適配體藥物進(jìn)展

數據來(lái)自Cancer Research & Clinical Oncology，https://www.clinicaltrials.gov

       適配體（Aptamer）是一小段經(jīng)體外篩選得到的寡核苷酸序列，其以獨特的空間結構與相應的配體進(jìn)行高親和力和強特異性的結合，可以媲美抗體。與抗體相比，Aptamers具有以下理論上的特點(diǎn)：（1）Aptamers可以通過(guò)化學(xué)方法合成，獲得難度和成本更低；（2）Aptamers與抗體相比，免疫原性更低；（3）分子量小，組織穿透性好，易被細胞內化；（4）靶標更廣泛。據報道，Aptamers在腫瘤的免疫治療中具有重大潛力，可以降低腫瘤診斷和治療的成本。

       5 mRNA藥物

       據報道，僅在2015 年，和 mRNA藥物研發(fā)相關(guān)的 CureVac、Arcturus、BioNTech 和 Moderna等公司累計獲得的融投資以及合作訂單金額超過(guò) 40 億美元。有人把這一年稱(chēng)為mRNA 藥物爆發(fā)的一年。

       2016 年，隨著(zhù)mRNA 藥物和**的臨床試驗進(jìn)一步推進(jìn)，投資者和醫藥巨頭繼續加碼。2016年 9 月，BioNTech 公司宣布獲得羅氏集團旗下Genentech 的 3.1 億美元投資，共同研發(fā)、生產(chǎn)基于 mRNA的個(gè)性化癌癥**。

       mRNA作為藥物使用可指導細胞內蛋白質(zhì)表達或者細胞外蛋白分泌。與用其他類(lèi)型藥物治療疾病的方法有根本不同，mRNA療法既可以通過(guò)功能性蛋白的表達治療基因缺陷引發(fā)的疾病，又可以通過(guò)表達病毒或腫瘤抗原蛋白應用于**，尤其在大規模突發(fā)性病毒感染以及腫瘤**、個(gè)體化**領(lǐng)域具有很好的潛力。mRNA藥物還有一個(gè)特點(diǎn)就是在速度和規模方面改變了新藥研發(fā)方式。在2020年初新型冠狀病毒**的研究中，走在前列的大部分是mRNA**。

       6 其他

       核酶（Ribozyme）也是核酸藥物的一種，是一類(lèi)具有生物催化活性的小分子RNA，可以特異性降解靶mRNA，從而阻斷特定基因的表達。核酶是1982年美國科學(xué)家T.Cech和他的同事在研究含有間隔內含子序列的rRNA前體時(shí)發(fā)現的，并因此獲得了1989年的諾貝爾化學(xué)獎。與其他RNA相比，核酶具有比較穩定的三維結構，不易受到RNA酶的攻擊。更重要的是，核酶在切斷mRNA后，又可以從雜交鏈上解脫下來(lái)，重新結合并切割其他的mRNA分子。這就意味著(zhù)核酶在體內的活性很高，僅需少量即可發(fā)揮作用。核酶的種類(lèi)很多，從結構上看，主要可以分為兩類(lèi)，一類(lèi)是發(fā)夾狀核酶，其切割活性需最小長(cháng)度為50個(gè)核苷酸的片段，其中15個(gè)是必須的，這種結構的核酶通常由四個(gè)螺旋區和數個(gè)環(huán)裝區組成；另一類(lèi)是錘頭狀核酶，長(cháng)約30個(gè)核苷酸，有三個(gè)堿基配對的螺旋區、兩個(gè)單鏈區和一個(gè)膨出的核苷酸構成。隨著(zhù)對核酶的研究不斷深入，人們已經(jīng)認識到核酶在遺傳病、腫瘤和病**疾病上具有重大潛力。作為基因治療的一種方式，核酶已試用于HIV、HBV、HCV、HDV等；另外有些實(shí)驗使用核酶治療白血病在小鼠上已經(jīng)取得了較好的效果。然而，基于某些不太明確的原因，到目前為止沒(méi)有任何核酶類(lèi)藥物上市。
 

2 中國核酸技術(shù)/藥物代表公司

       1 CRO類(lèi)公司

       （1）上海吉凱基因

       吉凱基因成立于2002年，是國內最早的RNAi服務(wù)提供商，提供RNAi產(chǎn)品生產(chǎn)和研發(fā)服務(wù)，包括RNAi產(chǎn)品、cDNA產(chǎn)品、microRNA產(chǎn)品、病毒產(chǎn)品、細胞產(chǎn)品等。吉凱基因在shRNA慢病毒包裝領(lǐng)域具有獨特的技術(shù)優(yōu)勢，解決了難于轉染的組織、細胞的基因功能研究問(wèn)題。近年來(lái)，吉凱基因也涉足醫藥領(lǐng)域，專(zhuān)注于細胞治療、基因治療和抗體藥物的開(kāi)發(fā)，目前已建立有8個(gè)細胞治療產(chǎn)品和3個(gè)抗體產(chǎn)品的管線(xiàn)。

來(lái)自：上海吉凱基因官網(wǎng)，

http://www.genechem.com.cn/index/products/yyguanxian.html?id=57

       （2）上海吉瑪

       吉瑪基因由國家千人計劃特聘專(zhuān)家張佩琢博士領(lǐng)銜的海歸創(chuàng )業(yè)團隊2003年在上海張江高科技園區創(chuàng )立，2007年在蘇州工業(yè)園區生物納米科技園設立總部，控股或參股多家子公司。目前公司有1.4萬(wàn)平方米的生產(chǎn)研發(fā)場(chǎng)地，生產(chǎn)研發(fā)人員達300余人；具備了從RNA單體，RNA寡聚核酸分子合成，細胞組織高通量篩選，代謝組與基因組檢測，SPF動(dòng)物/轉基因動(dòng)物/PDX模型等多平臺組合，形成了完整的RNA研究解決方案。

       另外，如蘇州貝信、蘇州鴻訊、天津賽爾、上海艾博思等公司通過(guò)不同的技術(shù)平臺在不同的核酸研究領(lǐng)域服務(wù)于不同層面的客戶(hù)。

       2 反義核酸藥物公司--杭州天龍

       2009年，通過(guò)與中國人民解放軍軍事醫學(xué)科學(xué)院產(chǎn)學(xué)研合作，杭州天龍藥業(yè)公司和浙江天龍創(chuàng )新藥物研究院成立，專(zhuān)業(yè)從事抗病毒與抗腫瘤兩大系列核酸新藥開(kāi)發(fā)，核心產(chǎn)品包括CT102、Cantide與Flutide等系列核酸候選藥物，應用領(lǐng)域涵蓋流感、肝癌、手足口病、肝炎等國家重大疾病防治領(lǐng)域。其中CT102是具有自主知識產(chǎn)權的第一個(gè)反義核酸藥物，以IGF1R基因為靶點(diǎn)，擬用于治療肝細胞癌，于2018年3月取得臨床批件，目前處于臨床I期研究。帶頭人王升啟教授在核酸藥物研究領(lǐng)域有多年的積累，其帶領(lǐng)的團隊自1990年起在我國從零開(kāi)始致力于反義核酸藥物研究，先后在國家自然科學(xué)基金、國家“863”計劃、國家重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項等資助下，攻克了該類(lèi)藥物設計、規?；苽?、質(zhì)控等關(guān)鍵技術(shù)瓶頸。

       3 siRNA藥物公司

       （1）蘇州瑞博

       瑞博生物成立于2007年，致力于小核酸藥物研究和開(kāi)發(fā)。自成立以來(lái)，該公司已經(jīng)建立了專(zhuān)注于RNA干擾（RNAi）技術(shù)平臺、藥物發(fā)現及其他相關(guān)方面知識的專(zhuān)業(yè)化研發(fā)團隊，進(jìn)而建立起一條豐富的小核酸藥物產(chǎn)品管線(xiàn)，適應癥涵蓋感染、腫瘤、代謝、心腦血管和神經(jīng)等多個(gè)疾病領(lǐng)域，包括針對乙型肝炎、高血脂癥等適應癥的siRNA療法。目前該公司已有3個(gè)品種進(jìn)入臨床試驗階段，其中2個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入全球臨床開(kāi)發(fā)階段，另有多個(gè)品種即將申報IND。成立至今，瑞博開(kāi)發(fā)出核酸制藥每個(gè)環(huán)節的關(guān)鍵技術(shù)，如siRNA候選序列的設計、活性篩選、核酸化學(xué)修飾、脫靶效應及免疫刺激反應評價(jià)、核酸化學(xué)以及生物分析方法、核酸制備工藝、中間體及藥品質(zhì)量研究、核酸給藥技術(shù)及載體制備等，形成了較為完整的小核酸制藥技術(shù)鏈和藥物研發(fā)支撐體系，建立了包括核酸單體、原料藥、藥物遞送載體和藥物產(chǎn)品的工業(yè)生產(chǎn)能力，組建了核酸制藥專(zhuān)業(yè)的技術(shù)和管理團隊。

       瑞博的產(chǎn)品線(xiàn)如下：

來(lái)自：瑞博生物官網(wǎng)，

http://www.ribolia.com/cn/development/index.aspx?HeadID=5

       瑞博比較吸引眼球的是其與國外核酸藥物領(lǐng)軍企業(yè)進(jìn)行的跨國合作。早在2012年，瑞博生物就與夸克制藥合作建立了合資公司RiboQuark（昆山瑞博夸克醫藥科技有限公司），并于2014年1月在中國提交了siRNA藥物QPI-1007的臨床試驗申請，這是一項治療非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的國際多中心2/3期關(guān)鍵性臨床試驗，于2015年獲批，已在中國首都醫科大學(xué)附屬北京同仁醫院由王寧利教授的團隊完成首例受試者給藥。QPI-1007是一種人工合成的siRNA，旨在暫時(shí)抑制促凋亡蛋白半胱天冬酶2的表達。該研究是在中國進(jìn)行的首 個(gè)siRNA藥物的臨床試驗，該受試者也成為中國首例接受小核酸藥物治療的患者。其他適應癥如青光眼的研究也在開(kāi)展中。

       2013年，瑞博與美國Life Technologies Corporation就新一代小核酸遞送技術(shù)達成專(zhuān)利轉讓協(xié)議，瑞博獲得該技術(shù)在中國的研發(fā)和生產(chǎn)的獨占許可權利。Life Technologies曾是全球最大的生物技術(shù)企業(yè)（后被ThermoFisher公司收購），也是小核酸遞送技術(shù)領(lǐng)域的先行者，其體內、體外核酸遞送試劑占到國際小核酸轉染市場(chǎng)的70%。這是對瑞博的核酸藥物遞送技術(shù)平臺的一次有益補充，也為瑞博的諸多項目向臨床推進(jìn)提供了非常好的支撐。

       此外，瑞博生物通過(guò)與全球核酸制藥領(lǐng)先企業(yè)美國Ionis Pharmaceutical的合作，獲得了后者三個(gè)用于治療代謝疾病和癌癥的反義核酸藥物品種。

       瑞博生物已經(jīng)申請70余項專(zhuān)利，其中30余項獲得授權，涉及針對多種致病基因的siRNA及相關(guān)制劑、治療應用、給藥載體、核苷酸及寡聚核酸分子的工業(yè)化制備方法等。

       2020年4月3日，瑞博獲得4.7億元人民幣的C2輪融資支持，截止此次融資，瑞博生物已獲超10億元融資支持。瑞博生物董事長(cháng)梁子才博士表示：“隨著(zhù)兩個(gè)國際小核酸藥物的接連面市，小核酸制藥經(jīng)過(guò)近二十年的臥薪嘗膽，開(kāi)始進(jìn)入產(chǎn)業(yè)收獲期。瑞博生物通過(guò)十多年的不懈努力，也進(jìn)入到快速發(fā)展階段。我們感謝投資機構對瑞博生物的高度認可和大力支持，瑞博生物將不遺余力地繼續推進(jìn)小核酸藥物品種研發(fā)和技術(shù)創(chuàng )新，爭取盡早為全球患者帶來(lái)更加精準、高效的治療手段。”

       （2）蘇州圣諾

       圣諾制藥（Sirnaomics）是一家專(zhuān)注于發(fā)現和開(kāi)發(fā)針對癌癥和纖維化疾病RNAi療法的生物醫藥公司，總部位于美國馬里蘭州蓋瑟斯堡，子公司位于中國蘇州和廣州。該公司正致力于利用多能siRNA雞尾酒設計和納米粒子增強治療導入來(lái)推進(jìn)其專(zhuān)有技術(shù)，用以治療疾病，治療領(lǐng)域包括抗纖維化藥物和癌癥治療藥物等。

       圣諾制藥的領(lǐng)先候選產(chǎn)品STP705（科特拉尼注射劑）利用雙靶向抑制特性和多肽納米顆粒（PNP）優(yōu)化載體系統，直接敲低TGF-β1和COX-2的基因表達。圣諾已獲得美國FDA和中國CFDA的多項臨床新藥研究（IND），包括非黑素瘤皮膚癌（NMSC）、膽管癌和增生性瘢痕的治療。根據圣諾產(chǎn)品管線(xiàn)，STP075治療非黑色素瘤皮膚癌項目已進(jìn)行三期臨床試驗，目前試驗結果顯示STP075能夠殺死腫瘤細胞、縮小腫瘤。STP705還獲得了美國FDA授予的治療膽管癌和原發(fā)性硬化性膽管炎的孤兒藥資格，并指定該藥為治療肝細胞癌的孤兒藥候選藥物。這是該公司繼治療原發(fā)性硬化性膽管炎藥物和膽管癌藥物之后的第三個(gè)此類(lèi)候選藥物。在一系列的臨床前研究中，STP705單藥被證實(shí)可顯著(zhù)改善免疫T細胞在肝細胞癌（HCC）中的浸潤，同時(shí)也提高了PD-L1抗體在肝癌動(dòng)物模型中的療效。這種效應除可作用于PD-1/PD-L1通路外，還可能會(huì )達到提高其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。

來(lái)自：圣諾制藥官網(wǎng)，https://sirnaomics.com/pipeline/

       4 saRNA藥物公司--中美瑞康

       中美瑞康是一家初創(chuàng )型新藥研發(fā)企業(yè)，成立于2016年，公司致力于研發(fā)以“RNA激活”技術(shù)為核心的創(chuàng )新型藥與疾病治療方法。RNA激活（RNAa）技術(shù)是目前唯一能夠實(shí)現內源性基因激活并已進(jìn)入臨床驗證的顛覆性技術(shù), 它通過(guò)重新開(kāi)啟內源性基因的表達、恢復蛋白質(zhì)的天然功能來(lái)治療疾病，有望填補現有靶向治療藥物只能抑制靶基因靶蛋白表達的巨大空白。中美瑞康由RNA激活領(lǐng)域的開(kāi)拓者李龍承教授在中國江蘇創(chuàng )立，公司正在開(kāi)發(fā)針對多個(gè)疾病領(lǐng)域的候選藥物，尤其是罕見(jiàn)病領(lǐng)域，以解決高度未滿(mǎn)足的臨床需求。

       “RNA激活”（RNAactivation，簡(jiǎn)稱(chēng)RNAa）是一種新的生物學(xué)現象和基因調控機制，該機制能夠利用小分子RNA（也稱(chēng)小激活RNA，saRNA）實(shí)現對體內基因的特異性和長(cháng)效激活，是生命健康領(lǐng)域應用前景十分廣闊并已進(jìn)入臨床驗證的前沿性和顛覆性技術(shù)，將為無(wú)數疾病包括很多目前尚缺乏治療方法的疾病帶來(lái)新的希望。

來(lái)自：中美瑞康官網(wǎng)，http://www.ractigen.com/pipeline

       5 mRNA藥物公司

       （1）斯微生物

       斯微生物成立于2016年5月，是一家致力于打造精準化癌癥免疫治療技術(shù)平臺，專(zhuān)注于mRNA癌癥個(gè)體化**及miRNA靶向癌癥干細胞的藥物研發(fā)的高科技生物技術(shù)公司。斯微生物于2018年5月建成mRNA生產(chǎn)中心并開(kāi)始產(chǎn)品管線(xiàn)研發(fā)，其第一個(gè)產(chǎn)品SM-Neo-Vac-1，是一款針對晚期消化系統腫瘤患者的新抗原個(gè)體化mRNA**。

       斯微生物于2019年7月完成了近億元的A輪融資，投資方包括張江火炬創(chuàng )投、隆門(mén)資本、久友智慧、伊泰久友和芳華投資，天使輪投資方龍磐投資追加投資。此輪融資將用于斯微生物mRNA 藥物GMP生產(chǎn)中心建設，并開(kāi)展在三家醫院的臨床試驗及個(gè)性化腫瘤**項目IND申報工作。斯微生物也將同步推進(jìn)后續管線(xiàn)的前期研究。2020年2月，斯微生物又完成了由嘉興領(lǐng)峰股權投資合伙企業(yè)（有限合伙）和港股上市的君實(shí)生物共計3000萬(wàn)元的A+輪融資。

       相對于其他核酸藥物，mRNA**是通過(guò)在體外合成翻譯抗原的mRNA，然后遞送到體內由體內的細胞翻譯成抗原蛋白，無(wú)需在體外合成蛋白。所以相較于傳統**長(cháng)達數月的生產(chǎn)周期，mRNA**僅需40天即可生產(chǎn)出來(lái)，具有獨特的時(shí)間優(yōu)勢。但是，mRNA**的研發(fā)技術(shù)門(mén)檻和要求也相對較高，對于新技術(shù)來(lái)說(shuō)，安全性和有效性仍然是 mRNA **最大的挑戰。到目前為止，mRNA **療法尚未完全取得臨床上的驗證，沒(méi)有任何一個(gè)正式的人用 mRNA **上市。

來(lái)自：斯微生物官網(wǎng)，http://www.stemirna.com/product/index.aspx

       （2）其他

       復星醫藥與BioNTech達成合作，盡快研發(fā)推出針對COVID-19的**產(chǎn)品，從而有效阻止新冠肺炎疫情在全球的蔓延，為了引進(jìn)mRNA創(chuàng )新型技術(shù)，復星醫藥本次合作將斥資約1.35億美元。

       復星醫藥已經(jīng)通過(guò)合作的方式進(jìn)入核酸藥物領(lǐng)域。

       6 核酸適配體藥物公司

       2004年，美國FDA便通過(guò)第一個(gè)用于治療AMD的核酸適配體藥物Macugen，但目前國內沒(méi)有研究核酸適配體藥物的公司。因一次意外的發(fā)現，AS1411被作為適配體藥物研發(fā)至今，上世紀90年代末期，Bates的團隊設計出能形成三螺旋結構的核酸，檢測其對特定基因表達的調控作用。并設計一條由磷酸二酯鍵作為鏈接，只含有G和T剪輯的序列作為對照組，意外的是與靶基因毫無(wú)互補性的對照組卻顯示了更強的抗腫瘤活性。該團隊經(jīng)后續的研究將其設計成含有26個(gè)堿基的序列，后被英國Antisoma公司購得，命名為AS1411。目前國內的湖南大學(xué)譚蔚泓團隊研發(fā)適配體藥物結合物（ApDC）AS1411雷公藤內脂醇結合物（ATC），為雷公藤甲素與核酸適配體偶聯(lián)，用于高效靶向治療三陰性乳腺癌。

       7 microRNA藥物公司

       昆山彭濟凱豐生物科技有限公司于2013年注冊成立，專(zhuān)注于研發(fā)微RNA（microRNA，miRNA）相關(guān)的小核酸新藥和微RNA生物試劑及技術(shù)服務(wù)，自建了微核酸藥庫并篩選到一批原創(chuàng )性的治療代謝類(lèi)疾病和癌癥等方面的潛在微小分子核酸新藥，主要治療糖尿病、腎病，在動(dòng)物體內效果顯著(zhù)。公司申報生物技術(shù)類(lèi)、新藥發(fā)明專(zhuān)利18項，其中2項已獲授權，另外公司已遞交5項PCT申請。其中，可能填補市場(chǎng)空白的1.1類(lèi)治療糖尿病腎病的小核酸新藥研發(fā)項目PJ150021于2018年獲得國家重大新藥創(chuàng )制科技重大專(zhuān)項立項支持。

       8 CDMO公司

       （1）廣州銳博

       銳博生物總部位于廣州開(kāi)發(fā)區，擁有15年以上RNA合成與開(kāi)發(fā)的豐富經(jīng)驗，專(zhuān)注于核酸藥物（包括siRNA、反義核酸、miRNA、CRISPR及其它）的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)，提供業(yè)界領(lǐng)先的一體化核酸藥物CDMO/CMO服務(wù)，包括寡核苷酸藥物設計、高通量合成與篩選、先導分子的發(fā)現與優(yōu)化、靶向給藥系統開(kāi)發(fā)、候選藥物的藥效研究、寡核苷酸藥物CMC服務(wù)（工藝開(kāi)發(fā)、分析方法開(kāi)發(fā)與驗證、穩定性研究和標準品研究）以及GMP生產(chǎn)等服務(wù)。

       銳博是國內第一家做寡核酸藥物的CMO/ CDMO公司，并且也是國內首 個(gè)獲得藥品生產(chǎn)許可證的GMP寡核酸生產(chǎn)基地。2017年，銳博與GE醫療簽署核酸藥物生產(chǎn)戰略合作協(xié)議，通過(guò)建立深度的戰略聯(lián)盟，共同推進(jìn)國內核酸藥物的產(chǎn)業(yè)進(jìn)展。

       （2）合全藥業(yè)

       合全藥業(yè)是藥明康德的子公司，在中美兩地均有運營(yíng)，服務(wù)于生命科學(xué)行業(yè)。作為全球新藥合作研究開(kāi)發(fā)生產(chǎn)領(lǐng)域（CDMO）的領(lǐng)軍企業(yè)，合全藥業(yè)致力于為全球合作伙伴提供從臨床前到商業(yè)化，高效、靈活、高質(zhì)量的一站式CMC（化學(xué)、生產(chǎn)和控制）解決方案。

       2020年1月，合全藥業(yè)宣布，其寡核苷酸原料藥公斤級生產(chǎn)車(chē)間正式投入運營(yíng)，該生產(chǎn)車(chē)間面積為2800平方米，坐落于合全藥業(yè)常州原料藥研發(fā)及生產(chǎn)一體化基地。目前，合全藥業(yè)的寡核苷酸平臺能夠支持各種類(lèi)型的寡核苷酸產(chǎn)品，如脫氧核糖核酸（DNA），核糖核酸（RNA）和嗎啉代反義寡核苷酸（PMO）以及多肽共軛的嗎啉代反義寡核苷酸（PPMO）等。這標志著(zhù)合全藥業(yè)能夠為全球客戶(hù)提供寡核苷酸原料藥從臨床前到商業(yè)化的一站式工藝開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)服務(wù)。

       （3）凱萊英醫藥集團

       凱萊英醫藥集團（股票代碼：002821.SZ）作為全球領(lǐng)先的CDMO企業(yè)，已經(jīng)在小分子藥物CMC領(lǐng)域深耕20余年，中西合璧的團隊以連續反應和生物轉化為代表的綠色制藥技術(shù)開(kāi)發(fā)和應用，完善的GMP和EHS管理體系的建立，豐富的項目管理經(jīng)驗，已經(jīng)使凱萊英成為400多家包括全球Top10制藥公司和國內外生物醫藥研發(fā)公司的戰略合作伙伴或首選供應商。近年來(lái)，凱萊英在小分子CDMO領(lǐng)域取得的成功也逐步在以多肽和小核酸為代表的化學(xué)大分子和以抗體為代表的生物大分子CDMO業(yè)務(wù)中得到復制。

       作為公司戰略發(fā)展的業(yè)務(wù)板塊，凱萊英積極投身于小核酸藥物的制藥技術(shù)研發(fā)，致力于為客戶(hù)搭建小核酸CMC一站式服務(wù)平臺。目前，凱萊英已經(jīng)擁有超過(guò)50人涵蓋工藝開(kāi)發(fā)、分析開(kāi)發(fā)和GMP生產(chǎn)的小核酸團隊，其中多名是擁有10年以上經(jīng)驗的海歸博士以及技術(shù)專(zhuān)家，團隊博士/碩士學(xué)歷占比超過(guò)60%，設備投資接近1億元。目前，凱萊英已經(jīng)為多個(gè)處于臨床前和臨床研究階段的小核酸藥物提供CMC服務(wù)。

來(lái)自：凱萊英官網(wǎng)，http://www.asymchem.com/cn/news_dt.aspx?CID=155&ID=3074

       9 小核酸給藥載體公司

       （1）杭州普施康

       杭州普施康生物科技有限公司成立于2012年，是一家留學(xué)人員回國創(chuàng )辦的創(chuàng )新企業(yè)。專(zhuān)注于小分子藥物、核酸及多肽等藥物的新型納米藥物制劑的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化，主要應用于腫瘤、腦神經(jīng)性疾病、血液疾病及肝硬化等方面的治療。公司旨在構建藥物納米傳遞的創(chuàng )新體系，協(xié)助醫藥企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品升級和產(chǎn)品結構化調整，提升其企業(yè)競爭力，為大眾提供臨床療效更好的藥物。

       （2）納肽得

       納肽得（青島）生物醫藥有限公司由加拿大工程院院士陳璞教授于2017年6月發(fā)起創(chuàng )立。公司定位于應用納米技術(shù)開(kāi)發(fā)生物新藥，致力于國際領(lǐng)先的小核酸精準醫療產(chǎn)品研發(fā)，為癌癥治療提供靶向基因藥物和免疫藥物，同時(shí)研發(fā)高效低毒的多肽納米藥物傳遞系統，用于多種疾病的靶向治療。納肽得專(zhuān)注于尋找可以高效遞送siRNA的多種載體，最終實(shí)現利用小核酸技術(shù)治療疾病的目的。細胞外囊泡和自組裝納米粒技術(shù)是其核心技術(shù)平臺。

       10 國內工業(yè)藥企在核酸藥物領(lǐng)域的大動(dòng)作

       綠葉生物2017年入股初創(chuàng )企業(yè)ExicureInc. 推進(jìn)新型核酸藥物研發(fā)，領(lǐng)投1120萬(wàn)美元私募融資，用于開(kāi)發(fā)一種有望突破基因治療瓶頸的球形核酸療法（SNA）。

       科倫藥業(yè)在其公司的戰略部署上發(fā)布，將會(huì )通過(guò)國際BD牽動(dòng)前沿技術(shù)引進(jìn)合作，包括核酸藥物，但目前尚未看到具體項目信息。

       步長(cháng)藥業(yè)全資子公司——丹紅藥業(yè)申請了2018年重大新藥創(chuàng )制，主要課題為重組新型蛋白藥物及基因治療，核酸藥物新品種研發(fā)及關(guān)鍵創(chuàng )新技術(shù)。

       舒泰神致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售臨床需求未被滿(mǎn)足的治療性 藥物，包括基因治療/細胞治療藥物，其研發(fā)管線(xiàn)上的STSG-0002注射液，是治療乙型肝炎病毒感染相關(guān)疾病的基因藥物，從作用機制上，STSG-0002注射液為攜帶靶向HBV基因組P區和X區的shRNA序列表達框的肝噬性復制缺陷重組腺相關(guān)病毒。它以重組腺相關(guān)病毒（rAAV）作為遞送載體，將目的基因序列導入細胞轉錄生成shRNA，shRNA在細胞質(zhì)中剪切為單鏈siRNA，隨后通過(guò)RNAi機制，特異性地沉默HBV復制相關(guān)的pgRNA和HBV蛋白表達相關(guān)的sRNA，阻斷HBV病毒復制，降低HBsAg、HBeAg和HBc蛋白的合成和分泌。還有治療艾滋病的小核酸基因藥物，但該項目尚處于保密階段，目前暫無(wú)可公開(kāi)信息。
 

3 小結

       縱觀(guān)國內生物技術(shù)公司和制藥公司在核酸制藥領(lǐng)域的發(fā)展現狀，產(chǎn)業(yè)鏈基本完善：上游包括了核酸研究相關(guān)CRO，其中基因功能研究、核酸化學(xué)、核酸生物學(xué)等的研究結果為核酸藥物成藥及上市奠定堅實(shí)的基礎；中游包括藥物發(fā)現、給藥載體研究等，解決核酸制藥中的關(guān)鍵障礙；下游CDMO企業(yè)為產(chǎn)業(yè)化提供有力支撐。而制藥工業(yè)企業(yè)的介入，不僅提振大家對核酸制藥的信心，也為這個(gè)還在發(fā)展中的細分領(lǐng)域帶來(lái)制藥行業(yè)的基本經(jīng)驗和資金支持，對于促進(jìn)核酸藥物的快速發(fā)展具有積極作用。

       做為平臺型的公司，核酸藥物公司的產(chǎn)品線(xiàn)很少集中于某個(gè)疾病領(lǐng)域。以中國 第一家核酸制藥企業(yè)蘇州瑞博為例，其產(chǎn)品線(xiàn)涵蓋腫瘤、自身免疫性疾病、眼科、心腦血管、抗病毒、消化代謝等。這就是核酸藥物公司的優(yōu)勢，不受疾病領(lǐng)域、靶點(diǎn)類(lèi)型的限制，只要明確基因序列和基因與疾病之間的關(guān)系，就能開(kāi)發(fā)出核酸藥物。

       基因支持著(zhù)生命的基本構造和性能，儲存著(zhù)生命的孕育、生長(cháng)、凋亡等過(guò)程的全部信息。核酸藥物作為能夠直接在基因水平影響病理過(guò)程的治療手段，與大自然的默契程度非常高。核酸藥物有望成為繼小分子化藥和單抗藥物之后的又一類(lèi)爆款產(chǎn)品。
 

       參考文獻

       羅忠亮，吳錦慧，胡一橋. AS1411核酸適體作為藥物的研究進(jìn)展[EB/OL]. 北京：中國科技論文在線(xiàn) [2014-03-31]. http://www.paper.edu.cn/releasepaper/content/201403-834.