近兩年，以腸癌早篩起家的Exact Sciences頻頻出現在大眾視野中，極具喙頭。

       其核心產(chǎn)品Cologuard在銷(xiāo)售上繼續一路高歌猛進(jìn)。今年2月11日，Exact Sciences公布其2019年Q4季度業(yè)績(jì)：營(yíng)收達到2.57億美元（約合人民幣18.2億元），同比增加了107％。在去年，Exact Sciences還開(kāi)啟了并購和投資擴張的瘋狂模式：以總額28億美元（約合人民幣198億元）收購了腫瘤基因檢測公司Genomic Health，還參投大量資金于新銳早篩公司Thrive Earlier Detection以布局新早篩檢測方法學(xué)。

       想當初，Exact Sciences還是一青澀小伙，在腫瘤早篩的路上走得并不順暢。其花費數年心血打造的一款結腸癌早篩產(chǎn)品：PreGen-Plus，未獲得FDA上市批準，以致公司股價(jià)長(cháng)期處于低迷狀態(tài)。如今，Exact Sciences不僅自身股價(jià)高漲，還變身強力資本，頻頻收購和投資其他企業(yè)。截至2020年4 月30 日，公司總市值已達到了119.84億美元。

       Exact Sciences這場(chǎng)翻身仗是如何一個(gè)打法？公司研究的產(chǎn)品又有多大影響？這位腫瘤早篩技術(shù)領(lǐng)域老將的成長(cháng)過(guò)程，是無(wú)數同行企業(yè)發(fā)展的縮影，值得各企業(yè)借鑒。下面，我們通過(guò)其發(fā)展史來(lái)了解該公司的主要研究方向及其產(chǎn)品技術(shù)。

       Exact Sciences成立于1995年，總部位于美國麥迪遜，是一家專(zhuān)注于非侵入性結腸直腸癌的分子診斷公司，2001年1月在納斯達克上市。Exact Sciences推出的核心產(chǎn)品是Cologuard。由Exact Sciences與梅奧診所共同研發(fā)，通過(guò)定性檢測結直腸腫瘤相關(guān)的DNA標記物和人體糞便中隱匿性血紅蛋白的存在來(lái)篩查結直腸癌。

       該公司利用分子生物學(xué)技術(shù)對結直腸癌進(jìn)行早期診斷，其基于糞便的DNA技術(shù)被納入美國癌癥協(xié)會(huì )和美國多社會(huì )結直腸癌特別工作組的結直腸癌篩查指南中。

       Kevin Conroy是Exact Sciences的董事長(cháng)兼首席執行官，是畢業(yè)于美國密西根大學(xué)法學(xué)院的法學(xué)博士。Kevin于2009年加入該公司，主要負責與董事會(huì )和投資者合作、監督公司的戰略，建立和培育協(xié)作與創(chuàng )新的文化，適當分配公司資源以創(chuàng )造最大價(jià)值。

       在此之前，Kevin 曾擔任Third Wave Technologies的總裁兼首席執行官、風(fēng)險投資技術(shù)公司的首席運營(yíng)官；還做過(guò)GE Healthcare的知識產(chǎn)權顧問(wèn)、McDermott Will＆Emory的知識產(chǎn)權訴訟人。
 

為什么不能讓結直腸癌的檢測方式更便捷有效？

       一直以來(lái)，結直腸癌的發(fā)病率和死亡率都處于較高水平，醫療成本巨大。據《全球癌癥報告》數據顯示，結直腸癌的發(fā)病率一直位居前三位；死亡率常年位居第二位。在美國，結直腸癌是第二大癌癥死亡原因。據美國國家癌癥研究所(NCI)估計，每年用于治療結直腸癌的資金超過(guò)140億美元。

       腸癌早篩能為結直腸癌患者的治療提供有利條件，但傳統腸癌早篩技術(shù)存在的眾多缺點(diǎn)是多數人未進(jìn)行篩查的最主要原因。

       傳統腸癌早篩技術(shù)主要包括糞便潛血檢測和結腸鏡檢查。糞便潛血檢測（FOBT）雖相較簡(jiǎn)單、快速，但該檢測需每年檢測一次，導致了被檢測者僅31%-53%的年度依從性；同時(shí)，FOBT在檢測一系列癌前病變方面表現較差，95%的無(wú)柄鋸齒狀腺瘤可能會(huì )被遺漏，而這種腺瘤有30%的可能引起結直腸癌；而且，大多數衛生系統和醫療集團缺乏完成FOBT所需的基礎設施和資源。

       結腸鏡檢查雖滿(mǎn)足了較高的敏感性，但由于是一種侵入性篩查，具有一定的手術(shù)風(fēng)險并伴隨并發(fā)癥，身體狀況較差的人會(huì )難以承受；篩查前，被檢查者需進(jìn)行腸道準備（提前服用瀉藥），這會(huì )帶來(lái)較大的身體傷害；同時(shí)，此檢查有明顯的操作誤差：腺瘤的檢出率在不同內窺鏡醫師中相差近10倍，更有可能發(fā)展為結直腸癌的無(wú)柄鋸齒狀息肉的檢出率相差近20倍。

傳統早篩技術(shù)存在的缺點(diǎn)

（資料來(lái)源：Exact Sciences 招股說(shuō)明書(shū)）

       為了向大眾提供更有效、便捷的結直腸癌技術(shù)檢測，Exact Sciences把非侵入性結直腸癌篩查確定為公司行進(jìn)的方向。

       Exact Sciences的主要發(fā)展歷程可以分為三個(gè)階段：摸索期、成長(cháng)期、穩定期。
 

探索期(1995-2008)：結腸癌早篩產(chǎn)品PreGen-Plus問(wèn)世，遭短時(shí)挫折

       自1995年成立后，Exact Sciences與梅奧診所等學(xué)術(shù)機構的領(lǐng)先研究人員密切合作，共同評估技術(shù)和結腸直腸癌篩查測試，推出核心產(chǎn)品PreGen-Plus，并進(jìn)行了三項盲法臨床研究。PreGen-Plus的三項臨床研究敏感性分別為91%、72%和78%，比傳統檢測方式FOBT（25%-30%）和柔性乙狀結腸鏡（約48%）都要高；特異性達到95%-100%，與FOBT和軟性乙狀結腸鏡相當甚至更好。

       2001年，Exact Sciences與美國實(shí)驗室集團(LabCorp)在研發(fā)和銷(xiāo)售上建立合作關(guān)系以推動(dòng)PreGen-Plus的商業(yè)化。

       沒(méi)過(guò)幾年，意想不到的情況發(fā)生了。2007年，FDA就PreGen-Plus技術(shù)向Exact Sciences發(fā)出警告信，指出PreGen-Plus是Ⅲ類(lèi)醫療器械，需在上市前向FDA辦理上市前批準（PMA）并通過(guò)科學(xué)評估以確保其安全有效。但PreGen-Plus由于技術(shù)不成熟，沒(méi)能通過(guò)評估，最終未獲得FDA的上市批準。

       PreGen-Plus被限制了商業(yè)銷(xiāo)售。Exact Sciences與LabCorp的合作也隨著(zhù)PreGen-Plus的失敗而結束。2008年6月1日，LabCorp停止了PreGen-Plus的研究。

       這導致了Exact Sciences雖早在2001年就在納斯達克上市，但由于核心產(chǎn)品PreGen-Plus遲遲未獲得FDA的上市批準，其股價(jià)始終處于較低水平。

       但在此階段，除了Exact Sciences外，仍然沒(méi)有一家大型分子診斷公司開(kāi)發(fā)基于糞便DNA的結直腸癌篩查技術(shù)。
 

成長(cháng)期（2009-2014）：開(kāi)始研發(fā)新一代糞便DNA腸癌篩查技術(shù)Cologuard

       PreGen-Plus的失敗并未阻擋Exact Sciences的前進(jìn)步伐，跌倒后，Exact Sciences迅速起身，拍拍身上的灰塵繼續前進(jìn)，選擇重新研發(fā)新的基于sDNA的腸癌篩查技術(shù)：Cologuard。

       為順利研發(fā)Cologuard，Exact Sciences在隨后的兩年內陸陸續續與Genzyme、Hologic、MDx Health S.A等多方醫藥機構和企業(yè)達成戰略合作關(guān)系，并重新組建管理團隊以大幅提升公司的管理與執行能力。

       DeeP-C研究的開(kāi)展為Cologuard最終獲得FDA上市批準做了很好的鋪墊。DeeP-C是Exact Sciences針對結直腸癌的關(guān)鍵臨床試驗。在實(shí)驗中，先用Cologuard檢測受試者樣品，再讓被檢查者受試者同時(shí)接受健康試驗和結腸鏡檢查，以檢測Cologuard的敏感性和特異性。

       2014年3月19日，DeeP-C關(guān)鍵臨床研究的結果發(fā)表在新英格蘭醫學(xué)雜志上：Cologuard的敏感性和特異性都處于較高水平。

       DeeP-C的順利開(kāi)展為后來(lái)Cologuard獲得FDA上市批準提供了重要的臨床試驗基礎。自此以后，Exact Sciences終于苦盡甘來(lái)，進(jìn)入了穩定的向上發(fā)展期。
 

穩定期（2014至今）：Cologuard成功獲得FDA上市批準，納入醫保和癌癥醫學(xué)指南

       2014年8月11日，美國食品和藥物管理局(FDA)正式批準Cologuard上市，并定價(jià)為599美元，使其成為第一種也是唯一一種獲批的基于糞便DNA的結直腸癌篩查試驗。同年10月，美國醫療保險和醫療補助服務(wù)中心（CMS）正式允許Cologuard在全國范圍內覆蓋，并由Medicare承保。

       此后，Exact Sciences在推動(dòng)Cologuard納入醫學(xué)指南方面做了很多努力。目前，Cologuard已成功納入多個(gè)癌癥醫學(xué)指南，比如美國癌癥協(xié)會(huì )（ACS）指南、醫療保健有效性數據和信息集（HEDIS）等。

Cologuard陸續進(jìn)入各醫療組織的結直腸癌篩查指南和質(zhì)量措施

資料來(lái)源：公司年報

       2016年，Exact Sciences研發(fā)的Cologuard分子檢測技術(shù)獲得了Prix Galein最佳醫療技術(shù)產(chǎn)品獎。

       Cologuard的成功讓Exact Sciences和梅奧診所萌生了深化雙方合作的意愿，為接下來(lái)新癌癥篩查技術(shù)的研發(fā)奠定了基礎。2015年2月6日，Exact Sciences公司和梅奧診所宣布延長(cháng)和擴大合作五年，努力共同開(kāi)發(fā)結腸直腸癌以外的篩查，監測和診斷測試，以解決肺癌、肝癌等其他癌癥。

       硬產(chǎn)品出來(lái)了，Exact Sciences下一步思考的就是如何讓自己的硬產(chǎn)品到達用戶(hù)手中。2018年8月22日，Exact Sciences公司宣布和輝瑞公司達成到2021年的合作協(xié)議，共同推動(dòng)Cologuard產(chǎn)品的銷(xiāo)售。

       通過(guò)合作，Exact Sciences的Cologuard技術(shù)成功與輝瑞的銷(xiāo)售經(jīng)驗和資源相結合，很快擴大了Cologuard的銷(xiāo)售隊伍，通過(guò)拓展銷(xiāo)售渠道，顯著(zhù)提高了Cologuard的營(yíng)銷(xiāo)效果，擴大了Cologuard的產(chǎn)品覆蓋程度和知名度。

       除此之外，Exact Sciences還通過(guò)舉辦或代言運動(dòng)賽事或活動(dòng)（主要是高爾夫球和橄欖球領(lǐng)域）以推廣Cologuard，提高Cologuard的知名度和曝光度。像在2017、2018年，Exact Sciences就與職業(yè)高爾夫球手Jerry Kelly合作推廣了Cologuard，還在亞利桑那州圖森舉辦了首屆Cologuard Classic（美國職業(yè)高爾夫巡回冠軍賽）。

       被納入醫保、與輝瑞合作、舉辦人氣活動(dòng)等都極大促進(jìn)了Cologuard的銷(xiāo)售。Exact Sciences的銷(xiāo)售收入逐年攀升，到了2018年，營(yíng)業(yè)收入已上升至4.5億美元。今年2月，公布其2019年Q4季度業(yè)績(jì)：營(yíng)收達到2.57億美元，同比增加了107％。為了滿(mǎn)足Cologuard試驗需求的不斷增長(cháng)，Exact Sciences不斷地擴張自身的實(shí)驗室。

       雖然此時(shí)基于血液的癌癥篩查技術(shù)依然是主要潮流，諸如Epigenomics AG基于血液的腸癌篩查試驗獲得FDA批準、GRAIL基于血液的檢測迅速發(fā)展之類(lèi)的新聞時(shí)不時(shí)地冒出來(lái)，提醒Exact Sciences結腸直腸癌篩查市場(chǎng)競爭仍然很激烈。

       但作為市場(chǎng)上唯一一種獲FDA批準的基于糞便DNA的非侵入性結腸直腸癌篩查檢測方法，Cologuard自信自身產(chǎn)品在靈敏度和檢測體驗上，比其他產(chǎn)品和服務(wù)更具有優(yōu)勢。

       與梅奧診所的長(cháng)期合作，讓Exact Sciences積累了豐富的研發(fā)經(jīng)驗，成功研發(fā)出五大創(chuàng )新技術(shù)突破技術(shù)壁壘，還進(jìn)一步制造了技術(shù)壁壘。

       相比于傳統的腸癌篩查技術(shù)，基于糞便DNA的腸癌篩查技術(shù)有三大技術(shù)難處：

       1. 糞便中來(lái)自人的DNA含量極低，提取難度極大；

       2. 腸癌細胞基因突變頻繁，檢測難度大；

       3.對結直腸癌特異性、敏感性較高的標志物難以找到。

       對此，Exact Sciences研發(fā)出了五大創(chuàng )新技術(shù)以突破這些技術(shù)壁壘：

       1. 糞便DNA分離技術(shù)：糞便DNA分離技術(shù)是多靶點(diǎn)糞便DNA測試開(kāi)發(fā)的重大突破，更是實(shí)現開(kāi)發(fā)非侵入性結直腸癌篩查試驗的基礎；

       2. DNA穩定技術(shù)：相比于前一代PreGen-Plus，Exact Sciences成功開(kāi)發(fā)出先進(jìn)的DNA穩定緩沖液，這是創(chuàng )建可靠的家用篩選試劑盒過(guò)程中的關(guān)鍵步驟，也使得糞便DNA在運輸過(guò)程中能得到更好的保護；

       3. DNA生物標志物檢測技術(shù)：Exact Sciences開(kāi)發(fā)了專(zhuān)有的QuARTS技術(shù)（定量等位基因特異性實(shí)時(shí)靶標和信號放大），可有效擴增和定量?jì)煞N獨立的甲基化DNA標記（NDRG4和BMPS）以及七種不同的KRAS基因點(diǎn)突變；

       4. 血紅蛋白生物標志物檢測和穩定技術(shù)：該技術(shù)采集的樣品能承受長(cháng)期運輸，Exact Sciences通過(guò)穩定緩沖液中的添加劑改進(jìn)了傳統的血紅蛋白生物標志物檢測技術(shù)，使其更加穩定；

       5. 數學(xué)算法：可準確地將生物學(xué)信息轉化為可操作的具體信息。

資料來(lái)源：公開(kāi)信息支持Cologuard的創(chuàng )新技術(shù)

       與傳統腸癌早篩技術(shù)相比，Cologuard的優(yōu)點(diǎn)明顯。其對各階段腸癌患者的篩查敏感度都高于FIT（糞便潛血檢測的一種）：Cologuard的檢測靈敏度高達92%，而FIT只有74%；與結腸鏡檢查相比，Cologuard以其非侵入性的優(yōu)點(diǎn)，極大減少被檢查者在檢查中的不適感和避免侵入性手術(shù)風(fēng)險，更易被人們接受。

       Cologuard不需要任何腸道準備或接受**，被檢查者可以在家中完成樣品采集，之后寄回給Exact Sciences的實(shí)驗室進(jìn)行檢測即可，十分方便。

資料來(lái)源：公開(kāi)信息Cologuard、FIT與結腸鏡檢查的全面比較

       Cologuard技術(shù)成功突破傳統篩查技術(shù)的缺陷，改善了患者的篩查體驗。這樣看來(lái)，Exact Sciences的成功發(fā)展確在常理之中。

       據公司年報，Exact Sciences 2018年實(shí)現營(yíng)業(yè)收入4.54億美元，同比增長(cháng)70.86%，但有高達1.75 億美元的虧損。這似乎是體外診斷行業(yè)的普遍特點(diǎn)，并未影響公司的高市值。截至2019年4年12日，Exact Sciences的總市值為119.35億美元，4個(gè)月后的8 月13 日，公司總市值又達到了156.85 億美元，市銷(xiāo)率為21.66 倍（TTM）。

       是企業(yè)，也是資本。Exact Sciences接下來(lái)會(huì )如何利用自身優(yōu)勢繼續改變腫瘤早篩領(lǐng)域？我們拭目以待。