導讀：mRNA、siRNA、CCR5拮抗劑等多類(lèi)研發(fā)管線(xiàn)。,

       面對不同的疾病，不同的藥物發(fā)揮各自的“十八般武藝”極力對抗，守護好身體的每一座“城池”。他們的“招數”各有不同，比如日前獲批的全球首款靶向TROP-2抗偶聯(lián)藥物Trodelvy，它的“招數”是以幫助癌癥生長(cháng)、分裂和擴散的Trop-2受體為靶點(diǎn)發(fā)揮藥物作用。近日《基因工程與生物技術(shù)新聞》（GEN）整理了161個(gè)治療COVID-19候選藥物，這些藥物大體分為抗體、抗病毒 藥物、RNA治療和**。那么，最被看好的研發(fā)管線(xiàn)又在COVID-19大流行期間“大展拳腳”的有哪些呢？

       mRNA**

       全球首個(gè)獲批臨床試驗的新冠病毒**是來(lái)自Moderna公司的mRNA**mRNA-1273，這也讓mRNA**一時(shí)“名滿(mǎn)天下”。mRNA**具有臨床前研發(fā)時(shí)間短、產(chǎn)業(yè)化快等優(yōu)勢。

       mRNA**是基于已獲得的病原體抗原序列制備出對應的mRNA，通過(guò)遞送載體包裹mRNA，然后將其注入人體，進(jìn)入人體后mRNA在細胞內釋放并表達抗原蛋白，人體的免疫系統會(huì )識別這些特異性抗原，刺激人體產(chǎn)生免疫反應。mRNA**主要分為兩類(lèi)，一是能自我擴增（self-amplifying or replicon）的RNA**，另一種是非復制型（non-replicating）RNA**。

       國外mRNA**領(lǐng)先企業(yè)有美國的Moderna、德國的BioNTech和CureVac。而國內較為突出的是斯微生物。

       mRNA**目前主要是應用在腫瘤、傳染性疾病和罕見(jiàn)病領(lǐng)域。Moderna的研發(fā)管線(xiàn)走在較為前列的是巨細胞病毒** mRNA-1647、針對實(shí)體瘤的**mRNA-4157。根據Moderna官網(wǎng)數據顯示，Moderna的研發(fā)管線(xiàn)其中有8項為預防性**、兩款抗腫瘤**。且已有3個(gè)候選產(chǎn)品進(jìn)入臨床Ⅱ期。     

       同樣有新冠**進(jìn)入臨床試驗的另一家企業(yè)BioNTech，最出名的為其針對轉移性黑色素瘤的**BNT122，這款**也已開(kāi)展了臨床Ⅱ期試驗。另外還有7項**進(jìn)入了臨床Ⅰ期試驗，包括針對卵巢癌、HPV、前列腺癌等多種疾病。    

       斯微生物是首家將mRNA藥物及高端納米制劑平臺帶入中國的公司，他們的研發(fā)管線(xiàn)主要是在腫瘤免疫學(xué)流域，目前進(jìn)展最快的為個(gè)性化腫瘤**。      

       CCR5拮抗劑

       上個(gè)月CytoDyn向FDA提交了研究性新藥申請（IND），進(jìn)行leronlimab（PRO 140）的II期臨床試驗，以驗證leronlimab（PRO 140）治療COVID-19呼吸系統并發(fā)癥的有效性和安全性。Leronlimab是一款CCR5拮抗劑，原用于艾滋?。℉IV）的治療。目前已經(jīng)上市的CCR5拮抗劑是輝瑞（Pfizer）的抗艾滋病藥物Maraviroc（馬拉維若）。

       CCR5作為G蛋白偶聯(lián)因子超家族（GPCR）成員的細胞膜蛋白，是HIV-1入侵機體細胞的主要輔助受體之一。以CCR5為靶點(diǎn)的HIV-1受體拮抗劑越來(lái)越受關(guān)注，主要有趨化因子衍生物、非肽類(lèi)小分子化合物、單克隆抗體、肽類(lèi)化合物等4類(lèi)。CCR5拮抗劑具有抗病毒活性強、親和力高的特性。CCR5拮抗劑不止應用于艾滋病的治療，在抗腫瘤作用方面也顯示出了巨大的潛能。

       CytoDyn是一家專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)新型人源化CCR5拮抗劑leronlimab(PRO140)用于多種治療適應癥的后期臨床階段生物技術(shù)公司。CytoDyn的研發(fā)管線(xiàn)有三種放向，分別是針對HIV的研究、針對腫瘤的研究和免疫學(xué)方面的研究。目前CytoDyn已有兩款針對HIV且與CCR5拮抗劑相關(guān)的療法進(jìn)入了臨床Ⅲ期試驗，有四種療法進(jìn)入了臨床Ⅱ期試驗。這次用于治療COVID-19的leronlimab，CytoDyn公司也曾宣布會(huì )對其進(jìn)行關(guān)于黑色素瘤,胰 腺癌,乳腺癌,前列腺癌,結腸癌,肺癌,肝癌和胃癌等8種癌癥適應癥的臨床前研究。   

       此前有1款由國內企業(yè)開(kāi)發(fā)的CCR5靶點(diǎn)新藥，復旦張江控股子公司上海靶點(diǎn)藥藥物有限公司開(kāi)發(fā)的尼非韋羅（nifeviroc）。該藥于2007年獲得臨床批件，但是后續無(wú)公開(kāi)信息批露。

       Janus激酶(JAK)抑制劑

       由Incyte和諾華（Novartis）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Jakafi（ruxolitinib,魯索替尼），計劃在COVID-19患者中開(kāi)展一項三期臨床試驗。Jakafi是一種口服的Janus激酶1和Janus激酶2（JAK1/JAK2）抑制劑。適用于經(jīng)骨髓纖維化療法耐藥或治療無(wú)效,或不適合骨髓移植治療骨髓纖維化患者。日前，諾華公布了Jakafi治療類(lèi)固醇難治性急性移植物抗宿主?。℅vHD）患者的數據，結果顯示優(yōu)于現有最佳療法。

       JAKs屬于細胞質(zhì)酪氨酸激酶家族，其功能是轉導細胞因子（如干擾素）介導的信號。與其相關(guān)的還有酪氨酸激酶相關(guān)受體、轉錄因子STAT，他們構成了JAK-STAT信號通路。這條信號通路參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學(xué)過(guò)程。

       已經(jīng)上市的JAK抑制劑除了Jakafi，還有Incyte和禮來(lái)公司（Eli Lilly ）共同開(kāi)發(fā)的巴瑞克替尼（Baricitinib），常用于成年人治療中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎；輝瑞研發(fā)的Tofacitinib（枸櫞酸托法替尼），該藥用于治療成人患者的對甲氨喋呤應答不充分或不耐受的中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎；安斯泰來(lái)（Astellas）研發(fā)的用于治療常規療法效果不明顯的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎Peficitinib。

       全球開(kāi)發(fā)JAK抑制劑的企業(yè)主要是Incyte、輝瑞、吉利德、禮來(lái)、艾伯維這幾家公司，國內則有江蘇恒瑞、藥明康德、四川科倫博泰生物醫藥等企業(yè)。JAK抑制劑主要作用一般為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、骨髓纖維化、特應性皮炎和克羅恩氏病等自身免疫性疾病，比如吉利德的Filgotinib，它針對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病和銀屑病性關(guān)節炎四種疾病的研究已進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗；也有少數針對實(shí)體瘤，淋巴瘤的研究。      

       DNA藥物

       在COVID-19大流行期間，引起我們關(guān)注的DNA藥物是Inovio Pharmaceuticals研發(fā)的DNA**INO-4800，這款**在本月初已經(jīng)開(kāi)始了臨床試驗，還得到了CEPI和比爾及梅琳達蓋茨基金會(huì )的資助。

       以Inovio為例，這家公司正在利用其優(yōu)化的質(zhì)粒設計和遞送技術(shù)開(kāi)發(fā)DNA藥物，以治療和預防與人乳頭狀瘤病毒（HPV）、癌癥和傳染病相關(guān)的疾病。Inovio的研發(fā)管線(xiàn)主要分為四個(gè)方面，分別是針對HPV的研究、針對免疫腫瘤學(xué)方面的研究（包括膠質(zhì)母細胞瘤和前列腺癌）、針對傳染性疾病的研究（比如HIV、埃博拉、MERS等）和基于DNA的單克隆抗體研究，這些研究大多已進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗。   

       siRNA藥物

       Vir Biotechnology和Alnylam在COVID-19治療藥物“大舞臺”上帶來(lái)的是，小干擾RNA（siRNA）藥物。這兩家公司于2017年10月啟動(dòng)合作研發(fā)治療傳染病siRNA藥物。Vir Biotechnology的研發(fā)管線(xiàn)內容顯示，它和Alnylam共同研發(fā)針對乙型肝炎病毒（HBV）的藥物VIR-2218已進(jìn)入臨床Ⅱ期。全球首款 siRNA藥物就是Alnylam的Onpattro （Patisiran），在2018年獲FDA批準上市，用于由 hATTR 引起的多發(fā)性神經(jīng)病患者的治療。   

       RNA干擾（RNAi）是一種抑制疾病相關(guān)基因表達和誘導轉錄后基因沉默的有效手段。RNA干擾的過(guò)程中，siRNA沉默基因為治療疾病提供了新的治療方法。

       諾華（Novartis）研發(fā)的siRNA降膽固醇藥物inclisiran就已用于治療成人高脂血癥的研究，上個(gè)月公布了這款藥物的3項關(guān)鍵III期臨床試驗的結果，均達到了主要終點(diǎn)。另外輝瑞、賽諾菲、羅氏及默沙東等在內的眾多全球制藥巨頭都已加入到了siRNA 藥物的開(kāi)發(fā)隊列中。     

       國內的蘇州瑞博也是一家致力于開(kāi)發(fā)RNA干擾技術(shù)的創(chuàng )新型藥物研發(fā)企業(yè)，今年1月，其自主研發(fā)的小核酸藥物RBD1016注射液的臨床申請獲得NMPA受理。另外還有關(guān)于急性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）、Ⅱ型糖尿病、前列腺癌的藥物已進(jìn)入了臨床試驗。