【新聞事件】：今天藍圖醫藥 (BPMC)公布了其胃腸道癌(GIST) 藥物AYVAKIT™ (通用名avapritinib) 在一個(gè)GIST三期臨床作為三四線(xiàn)用藥的頂層數據。這個(gè)名叫VOYAGER 的三期臨床招募476位GIST患者，比較AYVAKIT與瑞戈菲尼對PFS的影響。結果雖然AYVAKIT應答率比瑞戈菲尼略高（17%對7%），但PFS卻不如瑞戈菲尼（4.2對5.6個(gè)月）、錯過(guò)試驗一級終點(diǎn)。此前AYVAKIT已經(jīng)上市用于A(yíng)型PDGF受體外顯子18變異、包括D842V變異無(wú)法手術(shù)或轉移GIST的治療。 今天BPMC下滑17%。
【藥源解析】：GIST是一種軟組織肉瘤，這類(lèi)腫瘤細胞幾乎都有一個(gè)叫做CD117的抗原、這是激酶KIT胞外受體的一部分，所以阻斷cKIT是一個(gè)主要治療策略。第一個(gè)用于GIST的TKI是神藥格列衛，后來(lái)多激酶抑制劑蘇坦和瑞戈菲尼也上市分別用于二、三線(xiàn)治療。 80% 的GIST 有KIT激活變異、但有5%左右是PDGFRA變異，而AYVAKIT對這兩個(gè)受體的幾種常見(jiàn)變異活性都不錯。PDGFRA對已有激酶抑制劑不敏感，回顧性分析顯示這類(lèi)患者對格列衛無(wú)應答。AYVAKIT在一個(gè)叫做NAVIGATOR 的一期臨床在PDGFRA變異患者產(chǎn)生84%的應答率、其中7%為CR，因此這個(gè)藥物今年年初上市用于這個(gè)人群。但其余GIST人群情況顯然更復雜，盡管ORR不錯但并未轉化成PFS。ORR與PFS脫節不是個(gè)例，這在肺癌藥物也是個(gè)常見(jiàn)現象。ORR、PFS閾值都有一定主觀(guān)性，應答深度、產(chǎn)生機制、耐藥機理的不同都可能令10個(gè)百分點(diǎn)的優(yōu)勢在PFS競爭中丟掉。
AYVAKIT是BPMC的第一個(gè)上市藥物。BPMC是一個(gè)精準療法生物制藥公司，還有泛組織抗癌藥物RET抑制劑pralsetinib、FGFR抑制劑在臨床研究中。精準療法的思路是針對某些變異蛋白在少數罕見(jiàn)腫瘤的核心作用做到精準打擊，雖然人群很小但因為靶點(diǎn)作用十分關(guān)鍵所以療效非常顯著(zhù)。這正是AYVAKIT在PDGFRA變異人群獲批的原因，也是這個(gè)策略一般來(lái)說(shuō)在指定人群開(kāi)發(fā)風(fēng)險較小的原因，當然這個(gè)低風(fēng)險的代價(jià)是適用人群較小。一個(gè)縱向擴展適用人群的策略是靶向所有含有這個(gè)變異的腫瘤，極端情況就是Vitrakvi這種泛組織抗癌藥物。雖然在某個(gè)特定腫瘤的人群較小，但因為在所有含這個(gè)變異的腫瘤都適用所以總人群也可能相當可觀(guān)。當然真正泛組織靶點(diǎn)非常少。
這和瑞戈菲尼這種橫向打擊多個(gè)靶點(diǎn)的老一代TKI打法完全不同，但是多靶點(diǎn)TKI因為選擇性不好也有自己的苦衷、不能用幸存者偏見(jiàn)推理多靶點(diǎn)藥物容易做。任何藥物都得收益超過(guò)風(fēng)險，多靶點(diǎn)藥物療效更好的可能性較大、畢竟多數腫瘤都有不止一條通路失控，但副作用的可能性也同樣或更大程度增加。如同川總注射洗衣粉治療新冠感染的科研計劃，病毒是肯定活不成了、但患者也難逃一劫。另外很多所謂多靶點(diǎn)TKI是當年優(yōu)化能力有限、生物過(guò)程理解粗糙的歷史產(chǎn)物，并非廠(chǎng)家真愿意開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)TKI，因為失敗風(fēng)險還是更高。所以今天BPMC的老大總結失敗原因時(shí)說(shuō)“We hit the disease with a laser, and maybe we would have done better with a shot gun”有點(diǎn)令人匪夷所思。嗑要是這么嘮的話(huà)你可能要做多特異抗體了。不是說(shuō)瑞戈菲尼不可撼動(dòng)，但又想精準、又想廣譜，小分子藥物很難做到。有些廠(chǎng)家沒(méi)做laser就是因為知道不能同時(shí)也是shot gun。
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