導讀：瑞德西韋中國臨床試驗結果呈陰性，對重癥患者效果不良！

       根據今天英國《金融時(shí)報》和STAT的報道，在中國進(jìn)行的瑞德西韋Ⅲ期臨床試驗結果已經(jīng)出來(lái)，最終的結果將通過(guò)醫學(xué)論文正式發(fā)布，目前尚未通過(guò)同行評議，但被世界衛生組織(WHO)不小心提前掛在了網(wǎng)上，發(fā)布的摘要顯示，共有237名患者（159人用藥、78人對照）參與了這項試驗，其中18位用藥組、4位對照組患者因副作用停止治療。

       從數字上看，用藥組死亡率略高（13.9%對12.8%）、不良反應率略高（65%對64%），但用藥組與安慰劑對照組沒(méi)有顯著(zhù)性差異，也就是說(shuō)吉利德的瑞德西韋沒(méi)能減少血液中的病毒，也沒(méi)能改善患者的病情或避免患者死亡，在數據披露后，吉利德的股價(jià)跌幅一度達到8.5%，創(chuàng )今年3月16日以來(lái)最大盤(pán)中跌幅。

       這是在中國舉行的針對新冠病毒肺炎重癥患者的Ⅲ期試驗，原計劃招募453例患者，由于受試者招募困難，本研究于4月11日宣布提前終止。

       雖然吉利德公司針對報道稱(chēng)：這項研究由于受試者數量沒(méi)有達到目標，數量不足，無(wú)法得出有意義的最終統計結論。但無(wú)疑成功的希望越來(lái)越渺茫了。

       瑞德西韋（Remdesiver），又被稱(chēng)為“人民的希望”，今天，希望破滅了，雖然很失落，但對一個(gè)專(zhuān)業(yè)人員來(lái)說(shuō)，瑞德西韋的失敗、無(wú)效又在情理之中?？茖W(xué)上，直覺(jué)往往不可靠，你以為相當靠譜的藥物，卻經(jīng)不起嚴格考驗。不僅瑞德西韋，曾經(jīng)寫(xiě)入新冠治療指南的“有效藥物”——阿比多爾、克力芝(洛匹那韋/利托那韋)，后來(lái)的臨床試驗結果都沒(méi)能顯示出療效。

       甚至，美國最新的一項研究表明，備受推崇的羥氯喹沒(méi)有療效，反而會(huì )增加死亡風(fēng)險。NIH（美國國立衛生研究院）最新版《新冠病毒疾病治療指南》中不建議在臨床試驗之外使用羥氯喹/氯喹，瑞德西韋等藥物。

       筆者早在2月2日該藥臨床試驗尚未開(kāi)始時(shí)就寫(xiě)了“Remdesiver不是新冠病毒有效藥物”一文，引起部分讀者爭議，筆者不是神算子，并不能預測到臨床試驗結果，而是僅僅通過(guò)專(zhuān)業(yè)常識——藥物的“有罪推定”原則，得出的結論。

       什么叫藥物的有罪推定原則呢？

       我們都知道現代法律實(shí)行的是無(wú)罪推定，如果沒(méi)有充分的證據證明嫌疑犯有罪，那就得無(wú)罪釋放，寧愿錯放，也不可誤傷好人，哪怕實(shí)際可能有罪。

       而對于現代藥物則恰恰相反，實(shí)行的是“有罪推定”，即在未得到充分驗證之前，先假定一個(gè)藥物是有害的、無(wú)效的，需要其自證清白。如果沒(méi)有證明有效，就認為不是有效藥物，寧愿錯殺，也不可放過(guò)，哪怕實(shí)際可能有效。

       為何要實(shí)行有罪推定，寧可“錯殺無(wú)辜”，也要將人類(lèi)疾病克星先入為主的當成“壞人”呢？

       我們先來(lái)看看歷史。在世界幾千年文明史上，藥物的“有罪推定”原則也不過(guò)只有短短幾十年。

       話(huà)說(shuō)1962年前的美國，也與其他國家一樣，藥品監管非常寬松，藥物有效沒(méi)效，藥商自己說(shuō)了，草草做點(diǎn)研究，就可宣稱(chēng)有效，針對各種疑難雜癥的神藥層出不窮。

       那FDA在干什么呢，當時(shí)FDA的職責只是保證藥物的安全，正是由于FDA凱爾西博士的堅守，讓有安全性問(wèn)題的藥物“反應停”未能進(jìn)入美國市場(chǎng)，避免了美國像歐洲一樣產(chǎn)生成千上萬(wàn)的海豹肢畸形嬰兒。

       由于在“反應停”事件中的卓越表現，FDA樹(shù)立起了自己的權威，美國國會(huì )于1962年趁勢通過(guò)了《科夫沃-哈里斯修正案》，也稱(chēng)為“1938年《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》的KH修正案”。法案最核心的條款就是：所有藥物的上市申請都必須包含藥物安全性、有效性的“實(shí)質(zhì)性證據”。

       那如何才算實(shí)質(zhì)性的證據呢？不是“臨床實(shí)踐”的證據，而是“臨床試驗”的證據，通常需要隨機、雙盲、對照、大樣本臨床試驗，可參見(jiàn)拙作“藥物有效性誰(shuí)說(shuō)了算？瑞德西韋臨床試驗超?？破?！”。

       1962年作為分水嶺，藥物的現代監管制度開(kāi)始形成，藥物的“有罪推定”原則開(kāi)始廣泛應用，美國不但對于新申報藥物如此要求，對于1962年前已上市藥物也來(lái)個(gè)“藥物再評價(jià)”，對有效性沒(méi)有實(shí)錘證據的藥物撤銷(xiāo)上市資格，總共重新評價(jià)3443個(gè)藥物，其中2252個(gè)有效，1015個(gè)無(wú)效，167效果未定，無(wú)效率達30%。同時(shí)，將一些“包治百病”的藥物局限用于某一適應癥。

       而我國尚未經(jīng)歷類(lèi)似的“藥物再評價(jià)”，藥品市場(chǎng)上沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴格的臨床試驗，甚至壓根沒(méi)進(jìn)行過(guò)臨床試驗的藥物也不在少數。目前國內開(kāi)展的一致性評價(jià)只針對化學(xué)仿制藥，其他大量藥物還有待開(kāi)展再評價(jià)。筆者也是一個(gè)執業(yè)藥師，看病時(shí)，常常在醫生開(kāi)了處方后，剔除自我判斷為無(wú)效的藥物，再去藥店購藥。

       這不是我吹毛求疵，不信聽(tīng)聽(tīng)兩位局長(cháng)怎么說(shuō)：

       2016年2月，在國務(wù)院新聞發(fā)布會(huì )上，時(shí)任國家藥監局局長(cháng)的畢井泉反問(wèn)道：“我們過(guò)去對安全強調的多，對有效性強調的少，如果是無(wú)效，那藥品還有存在的必要嗎?”

       安全無(wú)效的藥品不但被批準上市，還皇而堂之地進(jìn)入了醫保目錄。今年3月，現任國家醫保局局長(cháng)胡靜林在《求是》雜志發(fā)表文章，直截了當地指出：“長(cháng)期以來(lái)，醫保藥品目錄內安全無(wú)效的‘神藥’盛行，‘只進(jìn)不出’，影響群眾獲得優(yōu)質(zhì)藥品服務(wù)”。

       兩位局長(cháng)的正式發(fā)聲，卻未必能夠將安全無(wú)效的藥物清退出市場(chǎng)，無(wú)效藥物退市是共識，但什么樣的藥算是無(wú)效藥物呢？意見(jiàn)卻未必一致。我們須把“藥物有罪推定”這個(gè)專(zhuān)業(yè)常識，轉化成大眾的共識。

       要形成共識，首先要加強認識，需要知道為什么要對藥物進(jìn)行“有罪推定”，背后的邏輯又是什么。我試著(zhù)查了一下資料，沒(méi)有找到相關(guān)論述，筆者不才，嘗試通過(guò)“四性”來(lái)系統梳理選擇“有罪推定”的理由：

       一從有效性看：沒(méi)有驗證之前，侯選藥物有效是極小概率事件，而選擇大概率事件才是明智之舉。

       以屠呦呦他們研究抗瘧藥為例，研究了超過(guò)2000種的中藥，發(fā)現其中的640種可能有用，但最終只發(fā)現并驗證了一種藥物——青蒿素。

       即使一個(gè)藥物經(jīng)過(guò)系統的臨床前研究，體外試驗，動(dòng)物試驗證明安全有效，但也只有約十分之一的機會(huì )通過(guò)臨床試驗，成功上市。面以如此小的成功機率，瑞德西韋的失敗也就在情理之中了。

       在一個(gè)藥物有效性沒(méi)有得到驗證前，您是愿意沖著(zhù)1%的小概率可能性來(lái)用藥，還是憑著(zhù)99%的大概率無(wú)效而拒絕用藥呢？

       二從安全性看：沒(méi)有驗證之前用藥，弊遠大于利，是藥三分毒，通常藥物**與有效性相伴而行，而絕對安全相伴的卻常常是無(wú)效。“毒副作用尚不明確”并非代表沒(méi)有副作用；純天然也并不等于無(wú)毒無(wú)害（鶴頂紅也是純天然的）。所以我們一是先假定有害，讓其自證清白，二是沒(méi)有驗證其有效性前，不去冒“有害”的風(fēng)險，否則就可能賠了夫人又折兵。

       三從經(jīng)濟性看：如果采用無(wú)罪推定，把可能有效的藥物都當成有效藥物，那作為一個(gè)新藥研究者，既然能“宣稱(chēng)有效”，何必去“驗證有效”；作為一名監管者，“宣稱(chēng)有效”容易，“驗證無(wú)效”太難，監管者既無(wú)能力，也無(wú)職責去驗證藥物有效性；而作為使用者，“驗證有效”的藥物被“宣稱(chēng)有效”的藥物所遮掩，無(wú)從選擇，整個(gè)社會(huì )的醫療成本大增、民眾健康大損。

       四從專(zhuān)業(yè)性看：醫藥專(zhuān)業(yè)性太強，信息不對稱(chēng)，難以理解，容易上當。

       其實(shí)大多數產(chǎn)品都存在有效性、安全性和經(jīng)濟性問(wèn)題，但對于普通用品，消費者自身就能對這三性進(jìn)行基本判斷，更重要的是在選擇失誤后，會(huì )導致直接的不良結果，有了這個(gè)反饋、淘汰機制，即便是寬松的監管問(wèn)題也不大，犯不著(zhù)都采用“有罪推定”原則，以小人之心度君子之腹。

       但對于藥物，作為使用者，看似擁有對有效藥物的選擇權，但由于疾病和藥物的復雜性，單個(gè)醫生和患者都很難對藥物的有效性作出正確判斷（但常常高估自己）,再加上醫生和患者的利益差異,一個(gè)安全無(wú)效的藥物，每年銷(xiāo)售數億元，也不足為奇。長(cháng)此以往，良幣驅逐劣幣，“驗證有效”的藥物被“宣稱(chēng)有效”的藥物所淹沒(méi)，“神藥”橫行。

       因此無(wú)論從安全性、有效性、還是從經(jīng)濟性、專(zhuān)業(yè)性來(lái)看，對于現代藥物采用“有罪推定”比采用“無(wú)罪推定”更為合理、安全、經(jīng)濟。

       瑞德西韋是全球第一個(gè)進(jìn)行隨機、雙盲、對照大樣本臨床試驗的抗新冠病毒 藥物，正如“真正的勇士敢于直面慘淡的人生，敢于正視淋漓的鮮血”，真正的藥物不會(huì )憑借些許研究結果就徑直宣布“有效！有效！就是有效！”，而是敢于直面嚴苛的試驗，敢于正視失敗的結局。

       瑞德西韋，本次臨床試驗雖然失敗了，我們依然向你致敬！向吉利德公司、向研究者、向參與試驗的患者致敬！