新藥介紹
美國FDA加速批準Incyte的Pemigatinib（商品名為Pemazyre® ）用于既往接受過(guò)治療的攜帶FGFR2融合或其他重排的不可切除局部晚期或轉移性膽管癌成人患者。Pemazyre® 是FDA批準的首個(gè)也是唯一一個(gè)用于治療膽管癌的藥物。該品種曾獲得美國FDA授予的孤兒藥資格、突破性療法和優(yōu)先審查認定。
圖1 Pemigatinib結構式
信達生物和Incyte達成戰略合作和獨家授權許可協(xié)議，推進(jìn)Pemigatinib（FGFR1/2/3抑制劑）、Itacitinib（JAK1抑制劑）及Parsaclisib（PI3Kδ抑制劑）的單藥或聯(lián)合治療在中國在中國（包括港澳臺）的臨床開(kāi)發(fā)與商業(yè)化。根據合作協(xié)議規定，Incyte公司將收到信達生物支付的4000萬(wàn)美元首付款，以及預計2019年在中國首次遞交新藥申請后的第二筆2000萬(wàn)美元現金付款。在中國Pemigatinib片劑處于評價(jià)膽管癌受試者療效和安全性的臨床II期研究。
Pemazyre® 的獲批是基于一項多中心、開(kāi)放標簽、單臂研究FIGHT-202隊列A的數據，入組107名患者既往接受過(guò)治療，并且攜帶FGFR2基因融合或重排，每日口服一次Pemigatinib 13.5 mg，21天為一個(gè)周期，直至出現放射學(xué)疾病進(jìn)展或不可耐受**。試驗結果表明，Pemazyre® 的總緩解率（ORR）達到36%，達到了主要終點(diǎn)，其中2.8%的患者完全緩解，33%的患者部分緩解。中位緩解持續時(shí)間（DOR）為9.1個(gè)月。
圖2 FIGHT-202研究的數據
膽管癌治療藥物競爭格局
膽管癌是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤。根據其起源部位可以分為肝內膽管癌（iCCA）和肝外膽管癌。膽管癌患者預后較差，通常診斷出來(lái)時(shí)已是后期或晚期，。膽管癌發(fā)病率因地域而異，北美和歐洲地區的發(fā)病率為0.3-3.4/100000。FGFR2基因融合或重排幾乎僅見(jiàn)于肝內膽管癌，突變率大約10%-16%。
對于手術(shù)切除或伴有轉移的進(jìn)展期膽管癌，主要推薦吉西他濱聯(lián)合鉑類(lèi)抗腫瘤藥物（順鉑、奧沙利鉑等）和（或）替吉奧的化療方案，加用埃羅替尼可增強抗腫瘤效果。對于不可切除的膽管癌應用基于上述方案的新輔助化療，可能使腫瘤降期，獲得手術(shù)切除機會(huì )。
截止發(fā)稿，有12個(gè)膽管癌在研藥物，三期2個(gè)，二期8個(gè)，一期2個(gè)。該領(lǐng)域中未見(jiàn)國1類(lèi)研發(fā)藥物。
臨床在研藥物大多是纖維細胞生長(cháng)因子受體（FGFRs）抑制劑。FGFRs在腫瘤細胞增殖、生存、遷移、新生血管形成中發(fā)揮著(zhù)重要作用。FGFRs基因的融合、重排、易位和擴增與多種癌癥的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)。
第一梯隊：Futibatinib和Infigratinib。
Futibatinib：大鵬藥品工業(yè)和大冢制藥共同研發(fā)，處于臨床三期，用于治療膽管癌。
圖3 Futibatinib結構式
Infigratinib：是一種纖維細胞生長(cháng)因子受體1-3抑制劑，用于治療膽管上皮癌的臨床三期，以及治療血液系統惡性腫瘤和頭頸癌臨床二期試驗。該品種最初由Novartis研發(fā)，之后授權給QED Therapeutics（BridgeBio Pharma的子公司）。
圖4 Infigratinib結構式
表1 全球擬用于膽管癌治療的在研藥物一覽
數據來(lái)源于藥渡數據庫
靶向FGFR2的中國1類(lèi)在研藥物
截止發(fā)稿，共有12款靶向FGFR2的中國1類(lèi)在研藥物，三期2款，二期2款，一期8款。處于第一梯隊的是三期的Lucitanib和武漢光谷新生源開(kāi)發(fā)的重組人角質(zhì)細胞生長(cháng)因子-2（KGF-2）。
KGF-2：目前治療淺Ⅱ度燒傷的臨床三期研究階段。
Lucitanib(德立替尼)：最初由愛(ài)德程研發(fā)（研發(fā)代碼E-3810），是一種靶向選擇性FGFR1–3、VEGFR1–3和PDGFRα/β酪氨酸激酶活性抑制劑，目前最高處于治療實(shí)體瘤，例如小細胞肺癌的臨床二/三期研究階段和治療婦科癌癥的臨床一期研究階段。
表2 靶向FGFR2的中國1類(lèi)在研藥物一覽
數據來(lái)源于藥渡數據庫
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