心血管疾?。–VD）是目前全球第一大致死疾病，占死亡因素的1/3，但制藥公司在這一領(lǐng)域的新藥開(kāi)發(fā)步伐卻放慢了。

       心血管新藥批準減少

       在過(guò)去的20年里，不少心血管疾病藥物都取得了很大進(jìn)展，例如他汀類(lèi)成為降膽固醇并防止動(dòng)脈粥樣硬化的標準療法，成就了一些重磅炸 彈藥物，如輝瑞的lipitor、默克的Zocor和阿斯利康的Crestor。隨著(zhù)專(zhuān)利到期，大量仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)使得更多的患者得到了更好的治療，在此之上開(kāi)發(fā)新的藥物來(lái)獲得額外的收益非常困難。

       從2012-2019年FDA批準上市新藥的數量看，心血管新藥在所有適應癥中占比低于10%，遠低于腫瘤新藥。

       圖1 FDA批準新藥中心血管新藥的占比低

       根據Pharmadigger數據庫整理，目前心血管新藥全球臨床研發(fā)管線(xiàn)中，以治療高血壓、心衰、冠狀動(dòng)脈疾病為主，目前主要由拜耳、輝瑞、諾華等心血管領(lǐng)域老玩家主導。

       圖2 全球臨床階段心血管疾病新藥數量
 

       拜耳和BMS主攻抗凝和心衰

       抗凝市場(chǎng)曾經(jīng)是個(gè)非常重要的藥物市場(chǎng)，拜耳與強生開(kāi)發(fā)的利伐沙班、BMS與輝瑞合作開(kāi)發(fā)的阿哌沙班為新型口服抗凝藥（DOACs）沙班類(lèi)凝血因子X(jué)a抑制劑的最暢銷(xiāo)產(chǎn)品，由于利伐沙班是目前FDA批準適應證最多的抗凝血藥，包括動(dòng)脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征、血栓形成等，進(jìn)入中國市場(chǎng)的時(shí)間也較早，銷(xiāo)售額高于阿哌沙班。盡管達比加群和沙班類(lèi)DOACs相比華法林起效更快也更安全，但仍會(huì )引起嚴重出血事件，50%的患者為降低出血風(fēng)險不恰當地使用了低劑量，因此，市場(chǎng)需要更安全的抗凝藥物。

       拜耳和BMS在心血管市場(chǎng)的交鋒也將延續到新一代抗凝藥和心衰市場(chǎng)。

       拜耳和BMS新抗凝產(chǎn)品都聚焦到FXIa這個(gè)靶點(diǎn)，FXIa是內源性凝血途徑的一個(gè)組成部分，與直接FXa抑制劑相比，進(jìn)一步降低了出血風(fēng)險，拜耳管線(xiàn)中有阻斷FXIa活性的抗體和小分子拮抗劑，和從INOIS公司獲得的抑制肝 臟合成FXI的反義寡核苷酸，均處于臨床II期，BMS與楊森合作推進(jìn)兩個(gè)FXIa抑制劑，一個(gè)口服，一個(gè)腸道外給藥。

       表1 拜耳心血管新藥管線(xiàn)

       表2 BMS心血管新藥管線(xiàn)

       慢性心衰也是一個(gè)存在高度未滿(mǎn)足需求的適應癥，特別是射血分數保留（LVEF >49%）的心衰（HFpEF）人群，占整體心衰人群約一半，近5年來(lái)上市的唯一全新機制的慢性心衰新藥也僅有諾華的Entresto (sacubitril /纈沙坦)。拜耳和BMS在慢性心衰領(lǐng)域都關(guān)注了通過(guò)提高NO-鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 (sGC)-cGMP通路的活性使血管舒張，包括拜耳的Vericiguat是第一個(gè)用于心衰探索的sGC激動(dòng)劑，提高sGC對NO的親和力，BMS管線(xiàn)中的硝?；w和Relaxin，提高體內NO活性。
 

       昂貴的PCSK9抑制劑迎新競爭者

       全球目前共有2款PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）抑制劑上市，分別是Repatha和Praluent，均于2015年在美國上市。

       圖3 PCSK9抑制劑全球銷(xiāo)量

       盡管在臨床試驗中已經(jīng)顯示比他汀類(lèi)藥物療效更好且副作用更少，但PCSK9抑制劑還是銷(xiāo)售不佳，其最大的問(wèn)題在于藥品價(jià)格，他汀類(lèi)藥物的價(jià)格仍是優(yōu)勢。2018年安進(jìn)和賽諾菲/再生元達成協(xié)議，兩種藥物都將其年治療費用由原來(lái)的14000美元左右降為4500~6600美元。

       諾華在2019年11月通過(guò)97億美元收購The Medicines Company及其唯一資產(chǎn)PCSK9 RNAi產(chǎn)品inclisiran（從Alnylam獲得），目前看來(lái)與每?jì)芍芑蛎吭乱淮纹は伦⑸淇贵w藥物相比，Inclisiran主要優(yōu)勢在于每年兩次皮下注射，而未來(lái)Inclisiran的價(jià)格可能會(huì )受Repatha和Praluent的價(jià)格戰影響而被擠壓。諾華已于2019年底向FDA提交NDA，并于2020年第一季度向歐洲提交NDA。

       諾華目前以Entresto (sacubitril腦啡肽酶抑制劑/纈沙坦)以17.26億美元引領(lǐng)心血管管線(xiàn)，其次都是過(guò)了專(zhuān)利期的產(chǎn)品，包括可定（瑞舒伐他?。?，Diovan（纈沙坦）系列，和Exforge (氨氯地平/纈沙坦復方)，由此可見(jiàn)在高血脂領(lǐng)域繼續新一代產(chǎn)品。

       表3 諾華心血管新藥管線(xiàn)

       進(jìn)入基因療法時(shí)代

       輝瑞心血管產(chǎn)品不乏很多重磅炸 彈級別藥物，除了與BMS合作開(kāi)發(fā)的Eliquis（阿哌沙班）繼續強力增長(cháng)，2019年全球收入42.2億美元，較2018年34.34億美元增長(cháng)了23%，還有輝瑞普強業(yè)務(wù)版塊下的成熟心血管產(chǎn)品線(xiàn)，立普妥和Revatio（用于肺動(dòng)脈高壓的西地那非）在2019年收入分別為19.73億和1.44億美元。

       在輝瑞大舉進(jìn)入罕見(jiàn)病領(lǐng)域研發(fā)后，也包括了罕見(jiàn)心血管疾病的布局，2019年5月在美國FDA獲批了治療罕見(jiàn)甲狀腺素蛋白沉積心肌?。ˋTTR-CM）的口服藥tafamidis，以更低的價(jià)格與Alnylam的Onpattro和Ionis的Tegsedi兩家公司進(jìn)行競爭。

       2019年10月，輝瑞與Ionis Pharmaceuticals旗下的子公司Akcea Therapeutics就靶向血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）反義寡核苷酸藥物AKCEA-ANGPTL3-LRx，達成了價(jià)值15億美元全球獨家專(zhuān)利許可協(xié)議。ANGPTL3功能喪失突變體與LDL-C和甘油三酯下降相關(guān)，目前正在進(jìn)行包括罕見(jiàn)高血脂癥、非酒精性脂肪肝等適應癥的臨床試驗。

       表4 輝瑞心血管新藥開(kāi)發(fā)管線(xiàn)

       除了與諾華、輝瑞、拜耳都有合作開(kāi)發(fā)的Ionis Pharmaceuticals，還有Alnylam、Arrowhead等其他基因療法公司也將更多針對心血管疾病的基因療法推進(jìn)臨床。

       表5 主要臨床階段心血管疾病基因療法

       心血管市場(chǎng)是否值得重點(diǎn)開(kāi)發(fā)

       考慮到成本、難度、試驗注冊要求以及市場(chǎng)上現有藥物的療效，有制藥公司放棄創(chuàng )新曾經(jīng)一度占據主導地位的藥物種類(lèi)。其中，做出這一決定的在心血管市場(chǎng)占有率最大的公司就是賽諾菲，2019年6月20日宣布，賽諾菲法國和德國裁減466個(gè)職位，將業(yè)務(wù)重心聚焦至癌癥、免疫學(xué)、罕見(jiàn)病、**領(lǐng)域，同時(shí)放棄一些不再適合其重心的研發(fā)項目。

       賽諾菲在心血管領(lǐng)域曾是巨無(wú)霸，2019年收入5.76億歐元，在全球心血管領(lǐng)域公司中占第二，波立維（硫酸氫氯吡格雷片）、依諾肝素和Praluent等都是重磅炸 彈產(chǎn)品。

       心血管市場(chǎng)是否值得重點(diǎn)開(kāi)發(fā)成為問(wèn)題，心血管新藥開(kāi)發(fā)面臨很多挑戰，除了疾病本身病理復雜之外，還包括試驗通常需要更長(cháng)時(shí)間，主要是難以通過(guò)替代終點(diǎn)證明臨床獲益，也對安全性要求很高；現有療法效果不錯，使得藥監部門(mén)對于心血管疾病治療藥物授予優(yōu)先審查、加速審評等資格較為保守，遠低于腫瘤領(lǐng)域；市場(chǎng)對心血管新藥的接受度比較低，對于通常會(huì )造成長(cháng)期影響的心血管疾病的關(guān)注度比近期急性疾病低。

       心血管的龐大患者人群也使得治療指南更為保守，大多患者和支付體系不一定能擔負得了新藥的價(jià)格。

       但也許目前正在進(jìn)入一個(gè)心血管藥物治療的轉折點(diǎn)，包括全新機制藥物和基因療法等創(chuàng )新技術(shù)藥物的開(kāi)發(fā)，使得心血管新藥得到新突破。

       數據來(lái)源：

       1、Praluent vs Repatha sales over time

       2、Compilation of CDER New Molecular Entity (NME) Drug and New Biologic Approvals

       3、各大公司官網(wǎng)

       4、Pharmadigger數據庫