隨著(zhù)吉利德科學(xué)在NEJM發(fā)表了同情使用瑞德西韋的部分數據和另一個(gè)大型非對照試驗數據的非官方公布，瑞德西韋發(fā)酵提速。很多人對這個(gè)產(chǎn)品抱有極大希望、包括一些非常著(zhù)名醫生，但也有一些人持高度懷疑態(tài)度。新藥的成功率沒(méi)有人能100%準確預測，但是如何預測還是有一定科學(xué)根據的。今天我從新藥開(kāi)發(fā)角度來(lái)談一下人民的希望到底有多大。
瑞德西韋被寄予厚望首先是因為在類(lèi)似的非典和MERS病毒顯示一定體外和動(dòng)物模型療法，后來(lái)武漢病毒所證明這個(gè)藥物在新冠感染細胞約有EC50=1uM的抑制活性。最近NEJM同情用藥數據和上周Stat報道113位重癥患者多數一周內出院、只死兩人令大家期望值劇增。隨后有猴子實(shí)驗表面這個(gè)藥可以緩解新冠感染癥狀、但對降低病毒載量沒(méi)什么作用。那么這些數據對預測臨床療效有多重要、還有哪些更重要的數據沒(méi)有被考慮呢？
首先，非典、SARS有動(dòng)物活性是個(gè)好事。但畢竟新冠是個(gè)不同的病毒，這些活性不一定能轉化到新冠。瑞德西韋在新冠細胞模型中的1uM算是在射程范圍內，但遠不算活性好?，F在已經(jīng)篩出多個(gè)50 nM左右的老藥，但并沒(méi)有人報太大希望。猴子是最接近人的動(dòng)物、所以實(shí)驗改善癥狀是個(gè)有力證據，但是沒(méi)有降低病毒載量顯然與機理不符。開(kāi)放標簽、非對照臨床試驗有很多出錯機會(huì )，如過(guò)早讓患者出院、入組患者病情較輕等，所以不足為證。老人為主的鉆石公主號有癥狀患者死亡率也只有2.6%，雖然沒(méi)人用藥。吉利德試驗中的所謂重癥只要需要吸氧就算，還除去了需要呼吸機的真正重癥患者。歷史上無(wú)數單臂試驗療效非常好的藥物在對照試驗中失敗，個(gè)例再多也不是數據、足夠個(gè)例在一定邏輯結構中才能形成可分析數據。根據這些事實(shí)可以說(shuō)瑞德西韋有一定成功可能，但絕對不是板上釘釘。
為了增加新藥成功率很多企業(yè)過(guò)去20年制定了諸多活性以外的評價(jià)標準，如輝瑞的三支柱、阿斯列康的5R等。這些指標雖然不是療效數據但可能比非對照臨床試驗結果對判斷一個(gè)藥物的前景更可靠。如輝瑞的三支柱說(shuō)藥物在體內占據靶點(diǎn)非常關(guān)鍵，這要求藥物在疾病組織有足夠暴露濃度、并顯示機理相關(guān)藥理作用。對于EC50=1 uM的瑞德西韋來(lái)說(shuō)要抑制50%病毒復制在任意時(shí)間點(diǎn)需要1uM的自由藥物濃度，但瑞德西韋在猴子實(shí)驗中的肺濃度并不高、主要蓄積在血液細胞中。這不僅影響肺部療效、還增加系統**負擔。根據機理這個(gè)藥應該增加變異RNA數量，但這個(gè)藥理作用沒(méi)有數據。5R的其中一個(gè)是正確的靶點(diǎn)。RNA聚合酶對新冠復制有多重要、抑制到什么程度才能看見(jiàn)療效、病毒載量在哪個(gè)階段降低才有效等問(wèn)題現在尚無(wú)結論，這是不是個(gè)正確靶點(diǎn)還存疑。很多數據指向細胞因子風(fēng)暴更需要控制。
還有一個(gè)重要因素是這個(gè)治療策略對類(lèi)似病毒感染的歷史成功率，間接反映這個(gè)治療思路高度優(yōu)化后的效率。抑制病毒復制對急性感染歷史成功率很低，即使流感這樣長(cháng)期存在、需求巨大的疾病抗病毒 藥物也療效一般。瑞德西韋也不是為新冠優(yōu)化而來(lái)，最早是為治療丙肝研發(fā)、后為埃博拉優(yōu)化。在這兩個(gè)病毒感染細胞實(shí)驗中活性高于新冠、但在臨床均未成功。雖然歪打正著(zhù)的事情在新藥領(lǐng)域時(shí)有發(fā)生，但守株待兔不能作為策略。否則抗癌藥物得從糖尿病靶點(diǎn)開(kāi)始，要想成為作家得先讀個(gè)醫學(xué)院（Krauthamer語(yǔ)）。
綜上所述瑞德西韋的成功可能雖然有，但絕對沒(méi)有大家期望的那么高。瑞德西韋目前有5個(gè)臨床試驗，其中中國的兩個(gè)RCT因為患者招募問(wèn)題無(wú)疾而終，但因為已有相當數目患者入組有可能產(chǎn)生一些有價(jià)值數據。吉利德有兩個(gè)單臂三期臨床在進(jìn)行中，因為沒(méi)有對照組所以幾乎沒(méi)有可能說(shuō)明這個(gè)藥物是否有效?，F在只有一個(gè)NIH主刀的RCT在進(jìn)行中，但這個(gè)試驗有8個(gè)一級終點(diǎn)、30個(gè)二級終點(diǎn)。因為你設的終點(diǎn)越多、至少達到一個(gè)的可能性就越大，所以這個(gè)試驗除非達到較多終點(diǎn)否則也難以證明瑞德西韋的療效。換句話(huà)說(shuō)正在進(jìn)行的這些試驗加起來(lái)可能都無(wú)法說(shuō)明瑞德西韋是否有效。人民的希望可能短時(shí)間內只是一個(gè)希望，這個(gè)希望有多大也不能通過(guò)投票決定。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
