前言

       新冠肺炎疫情對全球人民的生活與社會(huì )運轉帶來(lái)重大影響。一些廣譜抗病毒 藥物和針對其他病毒的藥物，如瑞德西韋和羥基氯喹等在抗疫過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。此次疫情中，現有抗病毒 藥物的嚴重不足問(wèn)題凸顯，而我國更是在抗病毒 藥物研發(fā)方面遠遠落后。因此，我們必須掌握全球抗病毒 藥物研發(fā)情況，了解前沿進(jìn)展，找到差距，盡快布局，才能在抗病毒 藥物研發(fā)領(lǐng)域迎頭趕上。

       一、全球已獲批的抗病毒 藥物

       近三十年，抗病毒 藥物取得了多項重大突破性進(jìn)展，特別是在對抗慢性病毒感染上，深刻地改變了廣大患者的生活方式。近三十年獲批的抗病毒 藥物中，艾滋病藥物數量最多，其次是丙型肝炎病毒（HCV）和乙型肝炎病毒（HBV）藥物，另外還有治療流感和巨細胞病毒（CMV）的藥物獲批。

圖1 不同病毒適應癥近三十年獲批藥物數量

       近三十年，抗病毒治療藥物有兩個(gè)上市高峰期，第一次是1996—1997年艾滋病雞尾酒療法藥物的大量獲批，第二次是2011—2017年治愈HCV的系列藥物的獲批。獲批的藥物中，小分子藥物近90%，占絕對主導地位。治療艾滋病、乙型肝炎和丙型肝炎等慢性病毒感染的藥物占90%，治療急性病毒感染的藥物僅5個(gè)，包括4個(gè)流感病毒 藥物和1個(gè)呼吸道合胞病毒（RSV）藥物。自1997年第一個(gè)聯(lián)用藥物獲批以來(lái)，聯(lián)用藥物獲批的比例越來(lái)越高，并將逐漸成為主流。

圖2 近三十年單用和聯(lián)用抗病毒 藥物的獲批數量

       隨著(zhù)具有突破性意義藥物的出現，使得丙型肝炎、艾滋病和乙型肝炎的抗病毒治療取得重大突破。

       吉利德丙肝病毒系列藥物的上市，無(wú)疑是近10年來(lái)人類(lèi)健康領(lǐng)域最重大的突破之一，通過(guò)四代丙肝病毒 藥物，丙型肝炎能夠徹底治愈。2013年12月，索非布韋的上市為丙型肝炎治療帶來(lái)了重大變革，將丙型肝炎治愈率從50%~80%提高到90%以上。此后，吉利德一鼓作氣，不斷優(yōu)化藥物，在索非布韋的基礎上陸續推出了第二、第三、第四代產(chǎn)品，覆蓋了所有6種基因型丙肝病毒，治愈率接近100%。索非布韋的銷(xiāo)售額在2014年高達179.75億美元，使吉利德僅一年時(shí)間內從2013年美國制藥業(yè)銷(xiāo)售榜單的第十四位一躍成為第一。經(jīng)過(guò)幾年的治療，丙型肝炎病人大量減少，全球消滅丙型肝炎邁進(jìn)了一大步。

       艾滋病自從發(fā)現就是抗病毒 藥物攻克的最主要領(lǐng)域，近三十年獲批的八十多個(gè)抗病毒 藥物中，約一半是治療艾滋病的藥物。20世紀90年代中期，雞尾酒療法的發(fā)現和使用將艾滋病從絕癥轉變?yōu)榭煽氐慕K身不發(fā)病的慢性疾病。隨著(zhù)雞尾酒療法不同藥物組合的不斷優(yōu)化，患者從每天服用20多粒藥片減少為每天服用1粒，大大增加了艾滋病治療的依從性。然而，現有藥物無(wú)法徹底清除病人體內的HIV，艾滋病人仍需終身服用藥物。

       乙型肝炎治療藥物富馬酸替諾福韋酯（TDF）和丙酚替諾福韋（TAF）的上市，有效提高了乙型肝炎的病毒抑制率，大幅改善了治療耐藥的問(wèn)題。TDF和TAF分別是吉利德于2008年和2016年獲批的乙型肝炎治療藥物，TAF是TDF的改良版?，F有乙型肝炎治療藥物中，TAF的療效最優(yōu)，副作用最小，是最好的治療藥物，可以達到60%多的HBV DNA轉陰率。但目前的乙型肝炎療法還遠遠無(wú)法達到徹底清除病毒。

       二、新藥研發(fā)進(jìn)展

       （一）在研抗病毒 藥物總體概況

       處于臨床階段的抗病毒 藥物中治療乙型肝炎（HBV）的最多，占34%；其次為HIV，占28%。治療流感和呼吸道合胞病毒等呼吸道感染疾病的相對較少，HCV已經(jīng)有良好的治愈方案，在研藥物數量已大幅降低。

圖3 全球在研抗病毒 藥物

       （二）艾滋病新藥研發(fā)

       艾滋病已經(jīng)可以通過(guò)良好的治療方案抑制病毒，保持終身不發(fā)病，但需要終身用藥，且無(wú)法做到徹底清除病毒，治愈疾病。

       目前艾滋病的主要未滿(mǎn)足需求是終身治療的依從性，再加上藥物耐受的問(wèn)題，導致許多患者用藥狀況不佳，40%的病人在不同治療階段出現過(guò)治療中斷。為增加治療依從性，大量減少用藥次數和劑量的藥物正在臨床試驗中（表1）。靶向HIV整合酶和反轉錄酶的Cabotegravir和rilpivirine聯(lián)用正在臨床III期試驗中。Cabotegravir和rilpivirine的用藥方式為先通過(guò)口服降低病毒載量后，每4-8周肌肉注射一次即可。目前的臨床試驗數據表明，Cabotegravir/rilpivirine與現有的三聯(lián)治療方案抑制病毒效果相當，且病人用藥意愿較高。

       多種中和HIV或阻斷HIV進(jìn)入細胞的抗體藥物也在試驗中，如UB-421和PGT-121等，大分子藥物更長(cháng)的半衰期使其更適合用作長(cháng)期治療方案。

       基因治療也作為新型HIV治療方案進(jìn)入臨床階段。如下調干細胞上的HIV輔助受體CCR5和X4-tropic的慢病毒載體RNA干擾療法CAL-1，該療法的目標是通過(guò)基因治療的持久療效，僅憑單次注射就控制病毒。SB728-T利用基因治療的手段，通過(guò)鋅指核酸酶(ZFNs)基因編輯改變體外分離的病人T細胞上的HIV受體CCR5，使T細胞不被HIV感染，改造后的T細胞經(jīng)過(guò)擴增后再回輸病人體內。

表1 抗HIV感染的臨床II期和III期在研藥物

       （三）乙型肝炎病毒新藥研發(fā)

       雖然乙型肝炎**的普及已大幅降低新增感染HBV的人數，但全球仍有超過(guò)2億HBV感染者，國內有超過(guò)8000萬(wàn)HBV感染者，因此乙型肝炎病毒 藥物的開(kāi)發(fā)仍然具有重大意義。乙型肝炎在大多數情況下可以通過(guò)藥物抑制病毒復制，但仍然很難徹底清除病毒，達到功能性治愈。HBV功能性治愈的定義包括持續的病毒學(xué)應答，HBsAg的血清學(xué)轉化，并在無(wú)治療的情況下，持續抑制HBV病毒載量。HBV功能性治愈的標準是HBsAg的血清學(xué)轉化率，目前最好的藥物通常都只能達到10 %左右。

       已經(jīng)獲批的乙型肝炎病毒 藥物可以較好的抑制病毒復制，特別是針對50歲以下的人群，能有效抑制疾病惡化。然而，由于乙型肝炎病毒整合宿主細胞基因組的特性，導致病毒很難徹底清除，在病毒不活躍復制的情況下，插入宿主基因組的病毒序列仍然能夠合成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）和一些病毒蛋白，對感染者的生理活動(dòng)造成影響，特別是對年齡較大的感染者仍能造成疾病惡化。因此，全球制藥界仍然付出大量精力開(kāi)發(fā)新型乙肝治療藥物，并致力于徹底清除人體內HBV基因序列的終級目標，見(jiàn)表2。

       衣殼抑制劑是在研HBV藥物的主要類(lèi)別之一，衣殼抑制劑能加速HBV核衣殼蛋白的組裝，導致無(wú)基因組空衣殼的產(chǎn)生，并降低cccDNA的量。目前有超10個(gè)該類(lèi)藥物在進(jìn)行臨床試驗，最快的進(jìn)展到臨床II期。

       RNA干擾是近年來(lái)HBV新藥熱度較高的研究領(lǐng)域，已有多個(gè)項目進(jìn)入臨床II期。RNA干擾技術(shù)可以有效阻止病毒基因的翻譯，而對正常人體細胞影響較小，但仍然無(wú)法應對已經(jīng)插入宿主細胞基因組的病毒序列。

       慢性HBV感染會(huì )導致T細胞耗竭，因此免疫療法作為一種新型療法，通過(guò)防止T細胞耗竭來(lái)抑制病毒，如先天免疫重要受體TLR的激活劑GS9688和RG7854。

       CRISPR技術(shù)是徹底清除宿主體內HBV基因序列的潛力技術(shù)，該技術(shù)可以特異地作用于HBV基因序列，干擾病毒的復制和插入序列的翻譯，但目前治療乙型肝炎的CRISPR技術(shù)還未進(jìn)入臨床研究。

       乙肝治療性**利用病毒蛋白作為抗原，激活免疫系統對病毒的殺傷效應，利用天然的免疫反應對抗病毒。治療性**通常副作用較小，關(guān)鍵在于療法的有效性，已有超過(guò)15個(gè)項目進(jìn)入臨床試驗階段。

表2-1 全球乙肝新藥研究進(jìn)展

表2-2 全球乙肝新藥研究進(jìn)展

       （四）流感與呼吸道合胞病毒

       針對季節性流行的呼吸道傳染病的治療手段仍然有限，雖然**的使用有效地降低了發(fā)病率和傳染性，但兒童和老人仍是高危人群，特別當病毒發(fā)生變異時(shí)容易導致大規模流行，因此仍有必要研發(fā)新的呼吸道傳染病藥物。目前針對流感病毒神經(jīng)氨酸酶或M2蛋白的藥物在功效、治療窗口和耐藥性方面仍有許多不足。

       流感病毒 藥物研發(fā)新途徑是針對流感病毒聚合酶的不同成分。與大部分負鏈RNA病毒不同的是，流感病毒的RNA復制依賴(lài)復雜的聚合酶復合體，由內切酶PA蛋白、RNA依賴(lài)的RNA聚合酶PB1蛋白和加帽亞基PB2蛋白組成。多種新型聚合酶抑制劑處于臨床后期階段。Baloxavir marboxil和pimodivir，分別靶向PA蛋白和PB2蛋白，都處于臨床III期研究中，見(jiàn)表3。

       呼吸道合胞病毒**經(jīng)過(guò)幾十年的努力仍未成功研發(fā)，因此抗病毒 藥物對應對呼吸道合胞病毒感染猶為重要。在研呼吸道合胞病毒 藥物主要包括抗體，融合抑制劑和復制抑制劑。MEDI8897是單克隆抗體，通過(guò)Fc段修飾延長(cháng)半衰期，用于所有嬰兒的RSV感染預防，已進(jìn)入臨床II期。融合抑制劑通過(guò)與RSV的F蛋白結合，阻止病毒包膜與宿主細胞膜的正常結合，使病毒無(wú)法進(jìn)入細胞，此類(lèi)藥物包括JNJ-678，presatovir (GS-5806)，AK0529和RV521，最快進(jìn)展到臨床II期。復制抑制劑包括結合聚合酶L亞基的Lumicitabine和PC-786，以及干擾核蛋白的EDP-93，見(jiàn)表3。

       除上述幾個(gè)主要研究領(lǐng)域，還有一些抗HCV、埃博拉病毒和巨細胞病毒（CMV）等藥物在研。此外，一些廣譜的或靶向宿主細胞的抗病毒 藥物正在研發(fā)，如Brincidofovir是具有廣譜抗病毒作用的核苷類(lèi)似物，用于治療天花病毒、腺病毒和巨細胞病毒（CMV）感染。廣譜的抗病毒 藥物或靶向宿主細胞的抗病毒 藥物可用于新型突發(fā)病毒疫情的控制。

       三、抗病毒 藥物研發(fā)特點(diǎn)

       基礎科研對抗病毒 藥物的研發(fā)至關(guān)重要?；A科研為抗病毒 藥物研發(fā)提供了理論基礎，也是創(chuàng )新藥研發(fā)的動(dòng)力來(lái)源。X射線(xiàn)晶體衍射對病毒蛋白結構的解析，為基于結構的藥物靶點(diǎn)的發(fā)現提供了大量有價(jià)值的證據。例如對HIV整合酶結合子的晶體結構分析，引導了新型變構抑制劑的發(fā)現。

       此外，HCV體外復制系統的開(kāi)發(fā)也充分反映了基礎研究的重要性，自1989年HCV被分離和鑒定后，數十年間一直沒(méi)能成功建立HCV體外復制的系統，沒(méi)有合適系統用于篩選抗病毒 藥物，直到JFH1病毒株的發(fā)現，成功使HCV能在體外正常復制。HCV藥物的發(fā)現有了關(guān)鍵評價(jià)平臺，大量藥物篩選隨即基于該系統開(kāi)發(fā)。隨著(zhù)病毒學(xué)和免疫學(xué)以及細胞信號通路研究的不斷深入，大量病毒或病毒相關(guān)的靶點(diǎn)也被發(fā)現，為新藥開(kāi)發(fā)提供了基礎依據。

       許多藥物是通過(guò)產(chǎn)品的不斷優(yōu)化和迭代，持續改善藥物的效果和適用性，甚至最終實(shí)現疾病治愈。如吉利德治療丙型肝炎的突破性藥物吉一代——索非布韋是第一代聚合酶抑制劑mericitabine的改良產(chǎn)品，在索非布韋的基礎上，吉利德又陸續推出了索非布韋與雷迪帕韋聯(lián)用的吉二代Harvoni，索非布韋與維帕他韋的復合片劑吉三代Epclusa，索非布韋、維帕他韋與voxilaprevir的復合片劑吉四代Vosevi。最終達成對全部6種HCV基因型的治療，以及對以前代次產(chǎn)品治療失敗案例的重新治療。

       四、抗病毒 藥物研發(fā)趨勢

       聯(lián)合療法占比越來(lái)越高，現有藥物的聯(lián)用組合已成為抗病毒 藥物臨床創(chuàng )新的重要方式。藥物的聯(lián)用在HCV和HIV的治療上體現了重大意義，目前最好的藥物都是聯(lián)合療法。

       調整藥物的給藥頻次和有效時(shí)間也是增加病人用藥依從性的有效方式，特別是對于聯(lián)合療法，過(guò)于復雜的用藥方案會(huì )降低病人的用藥意愿，通過(guò)延長(cháng)藥物半衰期，改變制劑和降低副作用等方式，盡量簡(jiǎn)化用藥方案，將會(huì )提高藥物的整體療效。

       新型抗病毒療法逐漸興起。除了傳統的聚合酶和蛋白酶抑制劑，核酸藥物，細胞進(jìn)入抑制劑，核衣殼抑制劑和靶向宿主細胞的藥物也越來(lái)越多地出現在各大制藥企業(yè)的研發(fā)管線(xiàn)中。通過(guò)不同機制的藥物共同抵抗病毒，將更容易達到清除病毒感染的終極目標。

       五、疫情對國內抗病毒研發(fā)的啟示

       本次疫情使我們深刻意識到抗病毒 藥物研發(fā)的重要性。首先，瑞德西韋和氯喹等已有藥很可能對新冠病毒有效，成為抗擊疫情最快的途徑。其次，抗病毒 藥物研發(fā)積累的經(jīng)驗對于快速開(kāi)發(fā)針對新發(fā)傳染病的藥物至關(guān)重要，對藥物抑制聚合酶和蛋白酶等結構與機制的研究，以及藥物抑制病毒進(jìn)入細胞機制的研究，都有助于新病毒的藥物研究，臨床試驗經(jīng)驗也對加快新藥研發(fā)不可或缺。

       再者，流行性傳染病雖然通常疾病大范圍流行的時(shí)間有限，但仍然有隨時(shí)再次爆發(fā)的可能性，而這些季節性流行病的病原體都是在曾經(jīng)流行過(guò)的病原體的基礎上變異而來(lái)，雖與原來(lái)的病原體有所不同，但仍相似度很高，做好現有病毒的藥物儲備，很可能是防范新發(fā)流行病的最可靠措施。

       所謂“養兵千日，用兵一時(shí)”，只有長(cháng)期扎實(shí)的做好抗病毒 藥物研發(fā)，才能做好對突發(fā)疫情的防控，真正實(shí)現“功在當代，利在千秋”。