目前帕金森?。≒D）仍是一種無(wú)法治愈的疾病，現有的醫學(xué)手段甚至無(wú)法延緩其病理進(jìn)展，只能通過(guò)對癥治療控制患者的軀體癥狀。研究生命之源的基因技術(shù)，是否可以為治愈帕金森病提供可能？

       治愈老年疾病，人類(lèi)能活到150歲

       美國老年病學(xué)家斯塔德認為，「150年后，人類(lèi)能活到150歲?！箍墒悄壳叭杂泻芏喱F代醫學(xué)無(wú)法治愈的疾病，人類(lèi)身體器官和機能的老去退化就像歲月不可逆。帕金森病，世界范圍內第二大神經(jīng)退行性疾病，主要因為多巴胺能導致神經(jīng)元的死亡和缺失。在成熟的神經(jīng)系統中，神經(jīng)元一般不會(huì )再生，一旦死亡，就是永久性的。所以目前暫無(wú)可治愈的治療方法，只能提早預防和及時(shí)用藥控制疾病癥狀。在65周歲以上人群中發(fā)病率約有1%，如已被診斷為帕金森病，臨床主要表現為靜止性震顫、運動(dòng)遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)異常，隨著(zhù)疾病進(jìn)一步發(fā)展可能發(fā)展成全身僵硬、生活不能自理，甚至長(cháng)期臥床。

       在帕金森病患者的大腦中，缺乏一種叫多巴胺的化學(xué)物質(zhì)，多巴胺是一種神經(jīng)傳導物質(zhì)，就像大腦中的特殊傳令兵，負責把神經(jīng)系統發(fā)出的命令，適度準確地傳送給肌肉，指揮肌肉工作，缺乏多巴胺，導致神經(jīng)控制命令不能正確傳達，就會(huì )出現以上這些手腳不聽(tīng)話(huà)的現象。

       目前主流治療方式短暫治標但不治本

       目前藥物治療依舊是帕金森治療的主要方式，包括復方左旋多巴制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、單胺氧化酶抑制劑、抗膽堿能制劑和金剛烷胺等。其中，左旋多巴是臨床上治療帕金森病的“金標準”，是所有其他藥物治療失效后的“最終武器”，然而左旋多巴具有應用的“蜜月期”，一般在應用三到五年之后突然失效，而且往往伴隨著(zhù)患者健康狀態(tài)的急劇下降。帕金森病的發(fā)病機制主要是黑質(zhì)-紋狀體區域的多巴胺能神經(jīng)元丟失導致紋狀體神經(jīng)元接收的興奮性和抑制性信號失衡，“金標準”左旋多巴就是通過(guò)外源性補充多巴胺來(lái)彌補紋狀體多巴胺能神經(jīng)元丟失造成的功能失衡。然而“外援”總歸不能完全替代自身神經(jīng)元的功能，盡管多巴胺的水平升高了，但是它既不能準確地定位在功能缺失區域發(fā)揮作用（造成錐體外副作用，如神經(jīng)癥狀或藥源性運動(dòng)癥狀），也不能依照神經(jīng)活動(dòng)所需適時(shí)適量地變化，長(cháng)期的“外援”還可能導致神經(jīng)元錯誤地認為自身功能并不重要，放任疾病進(jìn)展，加劇神經(jīng)元退化?；蛟S我們需要讓大腦主動(dòng)參與到抵抗帕金森疾病和腦功能修復的過(guò)程中。而生物工程技術(shù)尤其是基因編輯技術(shù)的發(fā)展為我們提供了這樣的可能。

       基因編輯技術(shù)有希望“治標又治本”

       基因編輯（gene editing）：是一種新興的比較精確的能對生物體基因組特定目標基因進(jìn)行修飾的一種基因工程技術(shù)或過(guò)程。早期的基因工程技術(shù)只能將外源或內源遺傳物質(zhì)隨機插入宿主基因組，基因編輯則能定點(diǎn)編輯想要編輯的基因?；蛑委?gene therapy)：是指將外源正?；驅氚屑毎?，以糾正或補償缺陷和異?；蛞鸬募膊?，或者將外源基因通過(guò)基因轉移技術(shù)將其插入病人的適當的受體細胞中，使外源基因制造的產(chǎn)物發(fā)揮治療某種疾病的作用?；蛑委熓抢没蚓庉嬤@種手段進(jìn)行疾病治療的方式。

       我們知道帕金森病主要是由于紋狀體——大腦中一個(gè)負責運動(dòng)控制的區域特定神經(jīng)元的丟失導致的，而且往往在患者第一次出現癥狀的時(shí)候神經(jīng)元已經(jīng)存在50-70%的丟失。成人大腦中神經(jīng)元能否再生一直是一個(gè)頗有爭議的話(huà)題，目前認為只有大腦幾個(gè)特定的區域可能存在少量神經(jīng)元的新生。那么，有沒(méi)有可能讓紋狀體區域其他神經(jīng)細胞代償原有多巴胺能神經(jīng)元的功能呢？關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，中國科學(xué)家可能提供了一種回答。

       4月8日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類(lèi)腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室楊輝研究員以及博士后周海波在頂級雜志《Cell》期刊在線(xiàn)發(fā)表了題為《通過(guò)CRISPR-CasRx介導的膠質(zhì)細胞向神經(jīng)元的轉分化治療神經(jīng)性疾病》的研究論文。

       大腦中除了進(jìn)行信息傳遞的神經(jīng)元，還存在大量的膠質(zhì)細胞，其中星形膠質(zhì)細胞是腦內數量最多的一類(lèi)細胞，大約是神經(jīng)元的10倍，在神經(jīng)元周?chē)l(fā)揮支持、營(yíng)養、保護等作用，與神經(jīng)元同樣是由胚胎外胚層發(fā)育而來(lái)。研究者利用了一套稱(chēng)為CRISPR-CasRx的系統定向抑制Ptbp1系統，實(shí)現了星形膠質(zhì)細胞向多巴胺能神經(jīng)元的轉化，并且研究顯示該技術(shù)有效改善了小鼠的運動(dòng)能力。對細胞來(lái)說(shuō)，基因表達是一個(gè)非常細致的活兒，差之毫厘謬以千里。而傳統調控基因表達的方法往往比較粗暴，經(jīng)常會(huì )矯枉過(guò)正，帶來(lái)難以預料的副作用。更麻煩的是，傳統方法一般只能在細胞培養皿里面實(shí)現對特異類(lèi)型神經(jīng)元的轉分化。

       因此如何在體內安全地實(shí)現神經(jīng)元的轉分化來(lái)治療不同的神經(jīng)退行性疾病成為技術(shù)攻關(guān)的關(guān)鍵所在。中國科學(xué)家此次提出的CRISPR-CasRx的系統定向抑制Ptbp1系統，就是實(shí)現了精確激活指定基因表達的系統，給“細胞再就業(yè)”提供了可防可控的過(guò)程監管。通俗來(lái)說(shuō)，就是精準扶正旁邊做兼職又有潛力的細胞轉職再就業(yè)，變成神經(jīng)元細胞。除了促使星形膠質(zhì)細胞“轉職”執行多巴胺神經(jīng)元的功能，增強星形膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元的營(yíng)養、修復功能，同樣有助于減輕患者的神經(jīng)功能損害。研究者通過(guò)基因編輯的技術(shù)增強星形膠質(zhì)細胞內神經(jīng)營(yíng)養因子的表達和釋放，實(shí)現了黑質(zhì)及其紋狀體軸突末端退化的多巴胺能神經(jīng)元的恢復。

       第二種辦法，就是讓剩下還活著(zhù)的神經(jīng)元細胞加班加點(diǎn)產(chǎn)生加倍的多巴胺。另一方面，相對于外源性補充多巴胺，通過(guò)增強剩余神經(jīng)元合成多巴胺的能力能否起到相同的作用呢？英國牛津生物醫藥公司（Oxford BioMedica）公布的一項I/II期臨床研究數據顯示，通過(guò)遞送3個(gè)用于多巴胺合成的基因增加紋狀體多巴胺水平，6個(gè)月和12個(gè)月后進(jìn)展型帕金森病患者運功功能得到顯著(zhù)改善，大多數帕金森患者在治療4年后繼續經(jīng)歷運功功能的改善，而且數據顯示該基因療法具有良好的安全性。

       第三種辦法：直接干預受損神經(jīng)元下游功能，解除上游異常信號的錯誤影響。帕金森病的本質(zhì)是多巴胺能神經(jīng)元的特異性丟失導致紋狀體及其下游神經(jīng)活動(dòng)興奮性—抑制性失衡，腦深部電刺激術(shù)或神經(jīng)核損毀就是通過(guò)抑制下游丘腦的正?；顒?dòng)，解除紋狀體-丘腦的抑制性-興奮性失衡從而發(fā)揮作用。研究顯示基因編輯可通過(guò)增強丘腦底核神經(jīng)元抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸合成限速酶GAD65的表達及其介導的抑制功能，有效改善帕金森大鼠模型的相關(guān)癥狀，并且效果與高頻腦電刺激相當。

       結語(yǔ)

       帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，現有的治療主要以對癥治療為主，通過(guò)外源性補充缺失的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺，或者通過(guò)藥物或手術(shù)手段同時(shí)抑制膽堿能神經(jīng)元活動(dòng)或下游丘腦活動(dòng)恢復紋狀體興奮性-抑制性平衡。然而這些療法都是“被動(dòng)的”，甚至是以犧牲部分正常腦功能來(lái)實(shí)現的，能夠在短期內控制癥狀卻無(wú)法有效延緩疾病病理進(jìn)展。

       基因編輯技術(shù)為此提供了一種新的思路，但是應用到臨床還有很長(cháng)的路要走。通過(guò)編輯神經(jīng)元或者星形膠質(zhì)細胞的特定功能基因，增強神經(jīng)細胞的原有功能或通過(guò)實(shí)現星形膠質(zhì)細胞向神經(jīng)元的“轉職”，讓大腦神經(jīng)細胞主動(dòng)參與到功能代償、疾病抵抗的過(guò)程中，借由細胞原本精密的調控機制最大限度恢復正常腦功能，降低額外的不良反應。帕金森的基因治療是當前的重點(diǎn)研究方向之一，盡管部分治療方案已經(jīng)開(kāi)展臨床試驗，但目前尚無(wú)正式上市的基因治療方案。

       另外從目前來(lái)看，基因治療在帕金森領(lǐng)域具有良好前景，但擺在眾多學(xué)者面前還有很長(cháng)的路要走，如載體的選擇、藥物劑量與時(shí)間窗的關(guān)系、不同注射部位對于病情的影響，上述問(wèn)題均有待進(jìn)一步研究和探討，這也給基因治療帶來(lái)了阻礙。然而不可否認的是，基因療法的療效穩定，安全性好，是藥物無(wú)法比擬的，相信今后隨著(zhù)醫學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，基因編輯技術(shù)的高速發(fā)展能給基因治療帶來(lái)無(wú)限可能。

       參考文獻

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