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根據美國FDA官網(wǎng)公布的消息，2020年3月FDA批準3款創(chuàng )新藥物，分別是賽諾菲公司的Sarclisa，Recordati公司的Isturisa，以及百時(shí)美施貴寶公司的Zeposia。2020年一季度，美國FDA共批準11款創(chuàng )新藥，包括8款新分子實(shí)體和3款生物藥。
圖1:2000年至今FDA批準的新藥數
3月，美國FDA批準治療多發(fā)性骨髓瘤的Sarclisa，治療庫欣病的Isturisa，以及治療多發(fā)性硬化的Zeposia上市，其中有兩款獲得FDA孤兒藥資格認定，余下一款的治療適應癥多發(fā)性硬化已被納入我國《第一批罕見(jiàn)病目錄》中。
盡管中美兩國對罕見(jiàn)病或孤兒病藥物的認定不盡相同，但毋庸置疑的是，全球對于罕見(jiàn)病藥物市場(chǎng)的關(guān)注度越來(lái)越高。2019年FDA批準的49款創(chuàng )新藥中，用于治療孤兒病的藥物占44%，而2020年至今已批準的11款創(chuàng )新藥中有5款是孤兒藥。
近年，我國也陸續頒布多項政策法規，支持罕見(jiàn)病藥物的研發(fā)和加速審批。不少制藥巨頭已布局治療孤兒病的藥物，加之各方關(guān)于孤兒病物的政策利好，孤兒藥的研發(fā)進(jìn)展得到提速，罕見(jiàn)病藥物市場(chǎng)逐漸成為全球藥物市場(chǎng)的新寵。
表1:FDA批準新藥的詳細信息
又一CD38單抗上市：
Sarclisa（isatuximab）
2020年3月2日，美國FDA宣布，批準賽諾菲開(kāi)發(fā)的新藥Sarclisa（isatuximab）與泊馬度胺、地塞米松聯(lián)合，用于治療之前至少接受過(guò)兩種療法（包括來(lái)那度胺和蛋白酶體抑制劑）的成人多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。Sarclisa早前已獲得美國FDA和歐盟EMA認可的孤兒藥資格。
多發(fā)性骨髓瘤是最常見(jiàn)的血液系統惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在不同國家之間差異極大，但千禧年以來(lái)均呈上升趨勢。據統計，美國每年約有3.2萬(wàn)人被確診患有多發(fā)性骨髓瘤，中國每年新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者有27.8萬(wàn)例左右。針對多發(fā)性骨髓瘤，目前有多種療法，但尚不能治愈，大多數患者在癥狀消失一段時(shí)間后會(huì )復發(fā)。多發(fā)性骨髓瘤治療后復發(fā)是不幸的，Sarclisa與泊馬度胺和地塞米松（pom-dex）聯(lián)用獲批上市為這類(lèi)患者提供了一項新的治療選擇。
此次批準主要基于名為ICARIA-MM研究的III期臨床試驗數據。該研究分別使用Sarclisa+pom-dex聯(lián)用治療、使用pom-dex治療307例多發(fā)性骨髓瘤患者。結果表明，與對照組相比，Sarclisa+pom-dex治療組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）得到明顯延長(cháng)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著(zhù)降低40%。
Sarclisa的活性成分isatuximab，是一種靶向漿細胞表面CD38受體的單克隆抗體，可誘導腫瘤細胞程序性死亡/凋亡和免疫調節活性。作為治療腫瘤的潛在靶點(diǎn)，在isatuximab之前，強生的CD38單抗達雷妥尤單抗（daratumumab）已在2015年上市，并于2019年7月在中國獲批上市。目前MorphoSys、武田等均有CD38單抗在研。
表2:全球CD38單抗在研進(jìn)展
庫欣病新療法：
Isturisa（osilodrostat）
2020年3月6日，Recordati公司宣布，FDA批準了其新藥Isturisa（osilodrostat）上市，用于治療無(wú)法接受腦垂體手術(shù)，或者接受手術(shù)后癥狀依然存在的庫欣病成年患者。Isturisa由諾華開(kāi)發(fā)，2019年中旬，Recordati公司從諾華公司收購了Isturisa的全球開(kāi)發(fā)和推廣權益。2020年1月9日，Isturisa（osilodrostat phosphate）已在歐盟上市，用于治療成人內源性庫欣綜合征。美國FDA和歐盟EMA均賦予Isturisa孤兒藥資格認定。
庫欣病是一種罕見(jiàn)疾病，是庫欣綜合征最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，由垂體分泌過(guò)量的促腎上腺皮質(zhì)激素，引起腎上腺皮質(zhì)增生，產(chǎn)生皮質(zhì)醇增多癥，導致一系列代謝紊亂和病理變化。該病最常見(jiàn)于30至50歲之間的成年人，對女性的影響是男性的3倍。Isturisa是一種皮質(zhì)醇合成抑制劑，是首款通過(guò)FDA批準，可通過(guò)阻斷11-β-羥化酶并阻止皮質(zhì)醇的合成來(lái)直接解決皮質(zhì)醇過(guò)量生產(chǎn)，從而治療庫欣病的藥物。
Isturisa的安全性和有效性在一項涉及137名庫欣病患者的臨床試驗中得到很好驗證。皮質(zhì)醇水平控制是庫欣病治療的主要目標。此項研究先進(jìn)行為期24周的Isturisa治療，再選擇符合特定條件的71名患者進(jìn)行為期8周的隨機雙盲研究。在停藥期結束時(shí)，接受Isturisa的患者中86％的皮質(zhì)醇水平維持在正常范圍內，而服用安慰劑的患者為30%。
此前，庫欣病的治療藥物主要包括3類(lèi)：作用于垂體的神經(jīng)遞質(zhì)類(lèi)藥物如帕瑞肽、作用于腎上腺抑制皮質(zhì)醇分泌的藥物如酮康唑，及糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑如米非司酮。同時(shí)，還有一些企業(yè)布局庫欣病/庫欣綜合征治療藥物，例如Cortendo AB公司和HRA制藥公司的治療庫欣綜合征藥物已進(jìn)入臨床III期階段。
表3:治療庫欣病/庫欣綜合征在研藥物
多發(fā)性硬化重磅藥物：
Zeposia（ozanimod）
2020年3月25日，美國FDA批準百時(shí)美施貴寶開(kāi)發(fā)的新藥Zeposia（ozanimod）上市，用于治療成人復發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS），包括臨床孤立綜合征（CIS)，復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）和繼發(fā)進(jìn)展多發(fā)性硬化（SPMS）。Zeposia是一種一日一次的口服藥物，是目前唯一一款不需要患者進(jìn)行基因檢測，也不需要首次用藥后按照說(shuō)明進(jìn)行健康監測的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調節劑。目前，Zeposia正在接受歐盟EMA審查，百時(shí)美施貴寶在本周已宣布，歐盟人用醫藥產(chǎn)品委員會(huì )（CHMP）就Zeposia已發(fā)布積極審查意見(jiàn)，Zeposia歐盟獲批在即。
Zeposia在名為SUNBEAM和RADIANCE Part B兩項III期臨床試驗中的優(yōu)秀表現為獲得美國FDA批準奠定基礎。與對照組相比，ZEPOSIA在兩項研究中均能顯著(zhù)降低年復發(fā)率，在為期兩年的研究中ZEPOSIA第一年ARR降低了48%，第二年ARR降低38%。ZEPOSIA腦損傷數量及大小方面也有著(zhù)更好的表現，而且兩組患者在安全性方面數據無(wú)顯著(zhù)差異。
多發(fā)性硬化是以中樞神經(jīng)系統白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c(diǎn)的自身免疫性疾病。Zeposia的活性成分ozanimod是S1P受體調節劑劑，對淋巴細胞表面的S1PR1和S1PR5均有較高的親和力。S1P對控制淋巴細胞產(chǎn)生特定作用，最終減少攻擊髓鞘的炎癥性淋巴細胞的數量，從而降低髓鞘的損傷，從而治療多發(fā)性硬化。目前，S1P受體已成為多發(fā)性硬化領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)，ozanimod是全球第三款上市的S1P受體調節劑。
表4：已上市S1P受體調節劑信息
除了諾華的兩款S1P受體調節劑以外，Zeposia上市后還要面臨其余多款治療多發(fā)性硬化的藥物的競爭。但由于多發(fā)性硬化市場(chǎng)潛力巨大，全球大約有250萬(wàn)多發(fā)性硬化患者，在我國，多發(fā)性硬化是“不罕見(jiàn)”的罕見(jiàn)病，患者已達2-3萬(wàn)人。因此，不少行業(yè)分析師賦予Zeposia高度評價(jià)，Zeposia曾被預測2024年的銷(xiāo)售額將達到9.66億美元。
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