近日，《Gut》上發(fā)表了一篇胃癌相關(guān)文章，核心內容是：法國里昂國際癌癥研究機構（IARC）Melina arnold等的一項“預測至2035年胃癌發(fā)病趨勢的全球評估”研究顯示，預計未來(lái)總體的胃癌發(fā)病率將持續下降，并且在越來(lái)越多國家胃癌變得“罕見(jiàn)”。研究中特別提到，雖然中國胃癌發(fā)病率在下降，但距離“罕見(jiàn)”仍相差很遠。究其原因，主要源于國人熱愛(ài)高鹽飲食、高濃度白酒、燒烤以及熏制食品，以及感染幽門(mén)螺桿菌。

       小編就胃癌的治療現狀及未來(lái)趨勢，做一個(gè)簡(jiǎn)單的梳理，歡迎各位私戳。

       1. 疾病特征

       胃癌是起源于胃粘膜上皮的惡性腫瘤，絕大多數為腺癌，多好發(fā)于胃竇部（約50%）。幽門(mén)螺桿菌感染、高齡、男性、飲食缺乏水果蔬菜、飲食高鹽、多煙熏類(lèi)、腌制類(lèi)食品、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生患者，惡性貧血，胃腺瘤性息肉，胃癌家族史，吸煙，低蛋白癥性肥厚性胃病，人類(lèi)皰疹病毒4型（EBV）感染，和家族性疾病常為胃癌發(fā)生的高危因素。

       胃癌早期多無(wú)明顯癥狀，或出現上腹部不適、噯氣等非特異性癥狀，常與胃潰瘍等慢性胃疾病癥狀相似。進(jìn)展期則表現出梗阻、上消化道出血、疼痛。并發(fā)癥常伴出血、（幽門(mén)、賁門(mén)）梗阻，轉移后則出現骨痛、咳嗽、咯血、呼吸苦難、黃疽、腹水等傷及其它組織器官的病理癥狀。

       2. 流行病學(xué)與市場(chǎng)空間

       流行病學(xué)

       中國癌癥發(fā)病率與死亡率遠高于全球水平，且呈增長(cháng)趨勢，市場(chǎng)潛力巨大：

       根據WHO全球癌癥研究機構估算，2018年全球胃癌發(fā)病人數約1.03百萬(wàn)人，占全球癌癥發(fā)病人數的5.72%；死亡人數約為0.78百萬(wàn)人，占全球癌癥死亡人數的8.19%。國內情況，根據2019年國家癌癥中心發(fā)布的全國惡性腫瘤統計數據，2015年中國胃癌發(fā)病人數約40.3萬(wàn)人，占總惡性腫瘤發(fā)病人數的10.26%，僅次于肺癌的20.03%，以發(fā)病率29.31/10萬(wàn)人列于第二；死亡人數為29.1萬(wàn)人，占總惡性腫瘤死亡人數的12.45%，位于肺癌、肝癌之后，死亡率為21.16/10萬(wàn)人。

表1 國內胃癌流行病學(xué)估算

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       由于在中國常規性胃癌早篩尚未大范圍開(kāi)展，早期診斷率低，不超過(guò)10%，遠低于日本的70%和韓國的50%。并且，確診時(shí)約40%患者已發(fā)展為晚期，錯過(guò)了最佳治療機會(huì )。進(jìn)展期胃癌即使接受了以外科手術(shù)為主的綜合治療，5年生存率仍低于30%；根治術(shù)后復發(fā)轉移率高達40%-60。

       市場(chǎng)空間

       國內外胃癌市場(chǎng)相差無(wú)幾，保持高增長(cháng)，國內市場(chǎng)仍以傳統化療藥物為主，靶向療法仍具有巨大的潛在發(fā)展空間：

       2018年，全球胃癌藥物市場(chǎng)價(jià)值約為14億美元，預計到2022年將以11.1%的復合增長(cháng)率增長(cháng)至21.3億美元。亞太地區是2018年胃癌藥物市場(chǎng)最大的地區。反觀(guān)國內市場(chǎng)，2016年，中國重點(diǎn)城市公立醫院胃癌藥物銷(xiāo)售額約為9.45億美元，其中靶向藥物僅1.17億元，胃癌市場(chǎng)主流藥物仍以氟尿嘧啶、鉑、紫杉醇為基礎的化療組合。預計到2030年，其總規?？傻?0億美元

圖1 2008-2016年中國重點(diǎn)城市公立醫院胃癌藥物市場(chǎng)與增速，藥渡咨詢(xún)郭雷團隊整理

圖2 2016年中國重點(diǎn)城市公立醫院胃癌藥物占比，藥渡咨詢(xún)郭雷團隊整理

       現以每年新發(fā)加上一年留存患者62.36萬(wàn)人（2020年）為基數，假設中位生存期為3年，其中約40%患者需要接受化療藥物治療，并按照一線(xiàn)、二線(xiàn)、三線(xiàn)中的最優(yōu)療法進(jìn)行序貫治療，轉線(xiàn)率約50%；另有約20%HER陽(yáng)性患者加用曲妥珠單抗至中位無(wú)進(jìn)展生存期，則保守估計中國胃癌市場(chǎng)約為239.6 億元；其中胃癌靶向藥物市場(chǎng)約為76.1億元（僅考慮國內已獲批靶向藥物）。

       市場(chǎng)未來(lái)走向

       隨著(zhù)國民人均收入水平上升，靶向藥物及相關(guān)檢測普及，以及重磅療法的出現，胃癌藥物市場(chǎng)有望進(jìn)入二次快速擴張。尤其是在不可切除性局部晚期和轉移性胃癌臨床治療領(lǐng)域，多款靶向性藥物的獲批，推動(dòng)全球胃癌市場(chǎng)高速發(fā)展。市場(chǎng)將呈現出：

       （1）治療走向精準性模式；

       （2）生物標志物助推個(gè)人化治療；

       （3）HER2陰性胃癌存在巨大醫療需求；

       （4）胃癌治療將多元化；

圖3 胃癌治療發(fā)展歷程，藥渡咨詢(xún)郭雷團隊整理

       3. NCCN vs. CSCO治療指南

       總體來(lái)說(shuō)，從藥物選擇豐富度、和臨床試驗證據強度來(lái)看，CSCO的推薦治療方案落后于NCCN。一方面說(shuō)明國內藥物上市、研發(fā)速度落后于國外，尚有較多臨床需求未被滿(mǎn)足；另一方面說(shuō)明了這些在美國上市，經(jīng)NCCN推薦，但在中國尚未上市的藥品，在中國仍有較大的潛在市場(chǎng)空間：

       （1）對比美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）提出的胃癌治療指南，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）的指南處于對藥物可及性和中國人群藥物有效性的考慮，一部分用藥推薦方案有所不同。

       （2）抗血管生成藥物包括：雷莫蘆單抗（VEGFR2單克隆抗體）和甲磺酸阿帕替尼（針對VEGFR2-小分子絡(luò )氨酸激酶抑制劑）。雷莫蘆單抗介于其優(yōu)異的臨床療效數據，獲批單藥或聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌的二線(xiàn)治療，已被NCCN作為二線(xiàn)治療的I級證據，但由于其未在國內獲批，故未納入CSCO指南推薦用藥。甲磺酸阿帕替尼是高度選擇性VEGFR-2小分子絡(luò )氨酸激酶抑制劑，顯示出中位PFS和疾病控制率的統計學(xué)差異，于2014年被NMPA獲批用于晚期胃或食管胃結合部腺癌患者的三線(xiàn)及三線(xiàn)以上治療。目前已被CSCO納入三線(xiàn)治療的I級證據，為三線(xiàn)胃癌患者提供更多的治療選擇。

       （3）目前，Nivolumab和Pembrolizumab分別在美國和日本獲批晚期胃癌的三期治療，但國內尚未相關(guān)適應癥獲批。免疫靶向療效相關(guān)標記物指導胃癌患者優(yōu)勢人群仍存在爭議，因此CSCO認為免疫治療在胃癌中總體有效率欠佳，仍需進(jìn)一步探索獲益人群。

圖4 CSCO/NCCN胃癌診療指南，備注：非轉移性胃癌以手術(shù)/內鏡治療為主，不在此詳述。CSCO指南僅列舉各線(xiàn)首選治療手段，藥渡咨詢(xún)郭雷團隊整理

表2 CSCO胃癌診療指南藥物梳理

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表3 NCCN胃癌診療指南藥物梳理

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       4. 現有療法分析

       傳統化療

       傳統化療分為：氟尿嘧啶類(lèi)（如氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧）、鉑類(lèi)（順鉑、奧沙利鉑）、紫杉醇類(lèi)（紫杉醇、多西他賽）、和喜樹(shù)堿類(lèi)（伊立替康）。胃癌傳統化療療法較好，一線(xiàn)療法可滿(mǎn)足10個(gè)月的中位總生存期，但安全性欠佳。

表4 化療常出現的3/4級**反應

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       靶向精準療法

       （1）曲妥珠單抗：

       雖作為國內外指南推薦的HER+胃癌一線(xiàn)療法，與傳統化療相比，可延長(cháng)患者2個(gè)月左右的生命周期（ToGA研究），仍有約50%患者需進(jìn)行轉線(xiàn)治療。同時(shí)，對于HER2陽(yáng)性且腫瘤高負荷（ECOG評分2分，先前未接受胃切除術(shù)和≥2個(gè)轉移部分）的胃癌給予更高劑量的曲妥珠單抗聯(lián)合化療無(wú)延長(cháng)患者總生存期的效果（HELOISE研究，mOS ：高劑量組10.6m：標準護理12.5m，P=0.2401）。

表5ToGA研究

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       Herceptin®胃癌適應癥于2010年獲批，在這之前，全球銷(xiāo)售貢獻主要來(lái)源于HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療。自2014年開(kāi)始，由于產(chǎn)品全球核心專(zhuān)利相繼到期，生物類(lèi)似物陸續上市，同時(shí)隨著(zhù)其它HER2靶向藥物陸續上市并放量， Herceptin®全球銷(xiāo)售趨于穩定。目前FDA已獲批四款曲妥珠單抗類(lèi)似物，但仍難以撼動(dòng)Herceptin®在HER2靶向治療中的主導地位。Herceptin®的國內市場(chǎng)尚具有較大發(fā)展空間，一方面2017降價(jià)69%進(jìn)入全國醫保后，醫保覆蓋促使其快速放量，另一方面，國內獲批的HER靶向藥物有限。

圖5 2007-2018 Herceptin全球收入及增速，藥渡咨詢(xún)郭雷團隊整理

圖6 2012-2018 Herceptin PDB樣本醫院銷(xiāo)售情況，藥渡咨詢(xún)郭雷團隊整理

       （2）抗血管生成藥物（雷莫蘆單抗和阿帕替尼）：

       雷莫蘆單抗（ Ramucirumab， Cyramza?）是一種禮來(lái)研發(fā)的靶向VEGFR-2的全人源lgG1單克隆抗體，2014年獲FDA批準用于接受過(guò)氟嘧啶或含鉑化療后疾病進(jìn)展的晚期胃或胃食管結合部腺癌患者的治療。同時(shí)，還可用于非小細胞肺癌、結直腸癌及肝細胞癌的治療。我國目前正在進(jìn)行治療肝細胞癌和胃或胃食管結合部腺癌的三期臨床。對于一線(xiàn)含鉑類(lèi)和/或氟尿嘧啶類(lèi)化療后進(jìn)展的轉移性胃/食管胃結合部腺癌的治療，相比安慰劑延長(cháng)中位OS（5.2m vs 3.8m，P=0.0473）。聯(lián)合紫杉醇二線(xiàn)治療相比紫杉醇，延長(cháng)中位OS（9.63m vs 7.36，P=0.0169）

表6 雷莫蘆單抗獲批臨床數據匯總

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       雷莫蘆單抗自上市后市場(chǎng)表現亮眼，2018年銷(xiāo)售達8.21億美元，業(yè)界預測其峰值將達15億美元。

圖7 2014-2019H1 CYRAMAZA全球收入及增速，藥渡咨詢(xún)郭雷團隊整理

       甲磺酸阿帕替尼（Apatinib，艾坦?）是恒瑞自主研發(fā)的口服VEGFR2抑制劑 1.1新藥。NMPA于2014年批準其用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者三線(xiàn)及三線(xiàn)以上治療。對非小細胞肺癌、肝細胞癌、卵巢癌等研究也在同時(shí)進(jìn)行中。在二線(xiàn)及以上化療失敗后的胃癌患者中，aptinib較安慰劑延長(cháng)中位PFS（2.6mvs 1.8m，P=0.016），提高疾病控制率（42.05%vs 8.79%，P＜0.001）。

表7 阿帕替尼三期臨床數據匯總

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       阿帕替尼自2017年納入醫保后，市場(chǎng)放量速度迅速。根據小編利用rNPV方法估算，阿帕替尼將于2024年達銷(xiāo)售峰值6.76億元，目前中國NPV約為17.66億元（約為峰值的2.6倍）。

圖8 2015-2019H1 阿帕替尼樣本醫院銷(xiāo)售情況，藥渡咨詢(xún)郭雷團隊整理

       （3）PD1抑制劑（納武單抗和派姆單抗）：

       由BMS開(kāi)發(fā)的納武單抗（ Nivolumab，Opdivo ?）和MSD開(kāi)發(fā)派姆單抗（pembrolizumab， Keyrtuda ? ）均采用了低ADCC活性的lgG4亞型抗體結構。2017年9月Nivolumab在日本獲批用于復發(fā)或轉移性胃或胃食管結合部腺癌的三線(xiàn)治療；2017年5年FDA批準Pemrolizumab用于MSI-H或dMMR的實(shí)體瘤患者的三線(xiàn)治療；2017年9月FDA批準Pembrolizumab用于PD-L1表達≥1%的復發(fā)或轉移性胃或胃食管結合部腺癌三線(xiàn)治療。目前國內尚無(wú)胃癌適應癥獲批。

       納武單抗治療二線(xiàn)及以上化療失敗后的晚期胃/胃食管交界腺癌III期臨床，與安慰劑相比，患者死亡風(fēng)險顯著(zhù)降低37%，兩組1年總生存期分為26.2%和10.9%，但mPFS改善程度較小。

表8 納武單抗關(guān)鍵III期臨床

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       派姆單抗三線(xiàn)治療PD-L1表達≥1%的復發(fā)或轉移性胃或胃食管結合部腺癌，中位PFS2月，OS 6月，ORR12%.061研究顯示與標準化療紫杉醇相比，Pembrolizumab單藥二線(xiàn)未顯著(zhù)改善PD-1 CPS評分≥1患者的總生存期,二線(xiàn)治療地位尚未確立。

表9 派姆單抗II期臨床

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       5. 在研新藥分析

       全球在研情況

       從目前全球胃癌藥物在研進(jìn)度分析，終止/無(wú)進(jìn)展率約27.4%。藥物多處于研發(fā)早中期，生物藥 vs 小分子藥物 ≈1.46:1，胃癌治療已邁入生物時(shí)代。胃癌熱門(mén)靶點(diǎn)以HER、免疫抑制劑、PD1、VEGFR2、c-MET/HGFR、EGPR等分布較為集中，尚有細胞因子家族、TNF家族、CLDN18等為靶向通路的新藥處于在研狀態(tài)，但多處于臨床早期。

圖9 全球胃癌藥物研發(fā)進(jìn)展分布，藥渡咨詢(xún)郭雷團隊整理

圖10 胃癌熱門(mén)靶點(diǎn)-臨床階段分布，藥渡咨詢(xún)郭雷團隊整理

       小編就代表性胃癌在研藥物做了梳理，可見(jiàn)下表。

表10 代表性胃癌臨床匯總

備注：橙色代表臨床達到主要終點(diǎn)指標，綠色代表未達到主要終點(diǎn)指標，藥渡咨詢(xún)郭雷團隊整理

       （1）成功案例1-Zolbetuximab

       Zolbetuximab是Ganymed公司（2016年被安斯泰來(lái)收購）研發(fā)的一款靶向密蛋白-18剪切變體2（claudin 18.2）的嵌合lgG1型單克隆抗體，CLDN18.2蛋白是一種CD20樣分化的蛋白，盡管在正常組織中表達高度受限，在多種原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)展過(guò)程中常異常高表達。CLDN18.2可高度表達于胃癌組織，乳腺癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌以及非小細胞肺癌等，尤其好發(fā)于消化道惡性腫瘤，包括胃癌（70%）、胰 腺癌（50%）、食管癌（30%）等。目前正在治療胃癌和食道癌的臨床三期階段和治療胰 腺癌臨床二期試驗階段。

       在以往2期臨床結果顯示，Zolbetuximab聯(lián)合化療一線(xiàn)治療CLDN18.2陽(yáng)性晚期胃/胃食管交界腺癌的II期臨床達到首要重要終點(diǎn)，特別針對CLDN18.2高表達組，mPFS較對照組組延長(cháng)了3m，OS延長(cháng)7m（改善生命周期效果優(yōu)于曲妥珠單抗）。安全性良好，3/4級不良反應發(fā)生率較對照組無(wú)顯著(zhù)增加。

表11 Zolbetuximab二期臨床數據匯總

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       （2）成功案例2- CAR-CLD18 T Cell

       CAR-CLD18 T Cell是由科濟生物和海軍軍醫大學(xué)附屬長(cháng)海醫院合作開(kāi)發(fā)的基于claudin18.2的嵌合抗原受體（CAR-T）自體免疫療法，目前處于治療胃癌和胰 腺癌的一期臨床。

       NCT03159819 I期臨床顯示，該療法安全且耐受性良好，對晚期胃癌和胰 腺癌可能具有較好的治療效果。（但對比同靶點(diǎn)單抗類(lèi)藥物，細胞療法對OS和PFS的改善并無(wú)突出效果，且成本和生產(chǎn)供應方面復雜且昂貴，未來(lái)的商業(yè)價(jià)值可能小于單抗類(lèi)藥物）。

       國內在研情況

       據統計，國內胃癌在研藥物共計99個(gè)，包括61個(gè)生物藥和38個(gè)化學(xué)小分子。國內企業(yè)胃癌在研靶點(diǎn)選擇與海外企業(yè)相似，尤以HER2、PD1、C-MET/HGF、FGFR、VEGF等分布較為集中。

表13 國內胃癌臨床后期產(chǎn)品梳理（節選）

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       6. 小結

       胃癌全球發(fā)病及死亡人數呈上升趨勢，近半年胃癌患者在中國，中國發(fā)病率和死亡率遠高于全球平均水平，發(fā)病率僅次于肺癌，死亡率位于第三。由于胃癌早診療率低，預后較差，中國胃癌患者生存期相對較短。因此胃癌早期診斷與治療市場(chǎng)潛力巨大，保守估計，2020年我國胃癌市場(chǎng)約240億元。

       根據CSCO和NCCN指南推薦，化療仍是胃癌患者的一線(xiàn)治療選擇，針對HER+患者，可在化療基礎上施用曲妥珠單抗，其它獲批的靶向療法包括雷莫蘆單抗（二線(xiàn)、NCCN）、阿帕替尼（HER+三線(xiàn)、CSCO）、三線(xiàn)及以上的派姆單抗（PD1+、NCCN）。其它療法均以化療為主?？傮w而言，胃癌HER陰性的二線(xiàn)和三線(xiàn)治療仍是臨床未滿(mǎn)足的極大痛點(diǎn)。

       目前胃癌在研藥物逐漸走向靶向精準時(shí)代，主流研究方向包括VEGF/VEGFR、PD1/PD-L1、HER2、EGFR、C-MET、mTOR、表觀(guān)遺傳HDAC、PPAR等。盡管部分療法并未比現有治療手段展現出顯著(zhù)療效提升，但仍具有令人喜人的效果，如CLDN18.2。

       因此，在選擇胃癌藥物靶點(diǎn)和適應癥定位時(shí)，不僅要結合既往成功與失敗案例，吸取各方經(jīng)驗，有效規避風(fēng)險點(diǎn)，同時(shí)，對同靶點(diǎn)的藥物類(lèi)型選擇時(shí)，還需要結合臨床療效與成本，實(shí)現成本-效益最大化。