腫瘤，各適應癥發(fā)病機制的迥異，龐大的患者人群，死亡率僅次于心血管疾病，逐漸為了醫藥研發(fā)的新寵，市場(chǎng)的風(fēng)口。全球TOP100藥物榜單中，腫瘤藥物四分天下，市場(chǎng)號召力可見(jiàn)一斑。

       腫瘤的TOP25王者之位，猶如武俠江湖中的華山論劍，科研界里的諾貝爾獎，影視圈的奧斯卡紅毯，重磅頻出，暗潮涌動(dòng)，激烈角逐下只有能者居之。

       表1. 2019年腫瘤藥物銷(xiāo)售全球TOP25

        1  IO時(shí)代：PD-1/PD-L1、CTLA-4

       十年間如果要說(shuō)腫瘤領(lǐng)域最大的突破是什么，答案毋庸置疑是PD-1/PD-L1單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的誕生；隨著(zhù)O、K藥在多個(gè)適應癥摧枯拉朽的收割速度，腫瘤免疫憑借廣譜抗癌、毒副作用小、一旦奏效獲益多年等優(yōu)點(diǎn)，一越成為了腫瘤治療的中流砥柱，未來(lái)趨勢所向。

       表2. 腫瘤免疫代表藥物（TOP25榜單）

       市場(chǎng)表現來(lái)看，2014年上市的O、K因為獲批時(shí)間優(yōu)勢，臨床上都斬獲了數十個(gè)適應癥，市場(chǎng)放量迅速，齊領(lǐng)風(fēng)騷。

       起初BMS公司的O藥作為PD-1抑制劑的“firstin class”，依靠眾多適應癥的批準，在市場(chǎng)銷(xiāo)售方面處處壓制默沙東公司的K藥。16年O藥在一線(xiàn)NSCLC大規模臨床III期試驗后，K藥后期憑借NSCLC、MSI-H實(shí)體瘤臨床試驗的成功，成功反超O藥，成為了PD-1抑制劑的王者。

       肺癌適應癥上，K藥除了PD-L1≤1%，憑借KN042、189、407等III期臨床的大獲成功，拿下NSCLC一線(xiàn)大滿(mǎn)貫。在臨床探索上，默沙東找到了侖伐替尼這個(gè)免疫伴侶，繼續鞏固自己一線(xiàn)的優(yōu)勢。

       羅氏的T藥在O、K夾縫間野蠻生長(cháng)，率先拿下了一線(xiàn)SCLC、三陰性乳腺癌、肝癌等適應癥，加上羅氏公司在腫瘤的強勢，銷(xiāo)售額一路扶搖直上，邁入20億美元大關(guān)。NSCLC適應癥，2019年ESMO的IM110的部分成功，PD-L1強陽(yáng)性一線(xiàn)NSCLC，T藥單藥也處于NDA階段……

       AZ的I藥，依靠PACIFIC試驗的成功，成為第一拿下III期NSCLC的PD-1/L1單抗，短短2年內就拿下了14.7億美元。后期A(yíng)Z也深度開(kāi)展了輔助/新輔助、放化療續貫的臨床，在群雄逐鹿的免疫單抗中尋求差異化。

       表3. 中國已上市的PD-1/PD-L1單抗

       國內市場(chǎng)，PD-1抑制劑研發(fā)依舊火熱，八位重磅玩家競先逐艷；后面的正大天晴、康寧杰瑞、基石等藥企蠢蠢欲動(dòng)，離上市只差數年之隔。PD-1抑制劑宛如春秋爭霸一般，各方勢力逐鹿中原，火爆異常。（下次專(zhuān)題討論各藥企的PD-1策略）

       2 血液瘤的重磅炸 彈

       相比于肺癌、胃癌等大瘤種而言，血液瘤發(fā)病率相對低下；不對由于血液瘤患者的整體生存周期更長(cháng)，患者需要長(cháng)期用藥，血液瘤也是頻出重 磅炸   彈；如果沒(méi)有K藥的強勢崛起，來(lái)那度胺依舊穩坐腫瘤龍頭寶座地位。

       圖1. 中國不同瘤種適應癥發(fā)病及代表藥物

        國外血液瘤最多為多發(fā)性骨髓瘤，這個(gè)國人看來(lái)不大的瘤種，來(lái)那度胺、硼替佐米、泊馬度胺以及新晉種子選手達雷木單抗群雄環(huán)伺，市場(chǎng)紛爭不斷，后續重磅的BCMA CAR-T療法也是蠢蠢欲動(dòng)。

       表4. 血液瘤代表藥物（TOP25榜單）

       全球市場(chǎng)，來(lái)那度胺增長(cháng)依舊穩健，銷(xiāo)售額高達108.2億美元，巨大商業(yè)價(jià)值也讓BMS痛下狠心收購。MM市場(chǎng)上，BMS最大的競爭對手是強生，旗下的CD38單抗自15年上市，短短三年就躋身于一線(xiàn)用藥，銷(xiāo)售近30億美元。

       而這場(chǎng)MM爭斗戰也逐漸蔓延到了CAR-T療法上，BMS用于多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療法bb2121，已經(jīng)被FDA授予突破性藥物，與之對應的則是強生收購南京傳奇的CAR-T療法LCAR-B38M，在去年12月憑借CARTITUDE-1數據，也不遑多讓拿下了突破性療法資格。

       BTK小分子抑制劑憑借特異性好、療效凸出等優(yōu)勢，在B細胞淋巴瘤適應癥中大放異彩。重磅產(chǎn)品伊布替尼短短六年時(shí)間，就拿下了80億美元的成績(jì)，令人咋舌。

       而原本在CML等領(lǐng)域大放光彩在伊馬替尼隨著(zhù)專(zhuān)利到期的影響，在去年《我不是藥神》打了個(gè)醬油下，不復往日榮光，跌出了TOP25榜單，徒留二代的Bcr-Ab抑制劑—達沙替尼與厄洛替尼苦苦支撐。

       國內市場(chǎng)，隨著(zhù)天晴、豪森、齊魯等龍頭企業(yè)在血液瘤的強勢崛起，來(lái)那度胺、硼替佐米……仿制藥先后問(wèn)世，帶量集采已成為板上釘釘之事。

       3 乳腺癌—女人“甜蜜的煩擾”

       作為女性第一高發(fā)的瘤種，乳腺癌向來(lái)是重磅頻出。

       表5. 乳腺癌代表藥物（TOP25榜單）

       HER2+市場(chǎng)上：羅氏的重磅—曲妥珠單抗開(kāi)始感受到專(zhuān)利到期的陣痛，銷(xiāo)售額出現緩慢下滑；為了應對曲妥珠單抗專(zhuān)利到期問(wèn)題，羅氏早就推出了帕妥珠單抗，一線(xiàn)妥妥聯(lián)合用藥，大幅度提高了總體生存期；覆蓋Her2+乳腺癌患者的臨床全程治療，用藥周期顯著(zhù)延長(cháng)。此外，羅氏HER2的ADC藥物—T-DM1也表現不俗，2019年銷(xiāo)售額14億美元。

       CDK4/6市場(chǎng)：Luminal A型，（HR+/HER2-）乳腺癌是發(fā)病率最高的亞型，占比約為60%。之前，臨床一線(xiàn)用藥來(lái)曲唑（可以降低雌激素水平）中位無(wú)進(jìn)展生存期只有14.5個(gè)月，而哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑之后中位PFS高達24.8個(gè)月，成為了近幾十年乳腺癌最重大的突破。哌柏西利憑借如此顯著(zhù)的療效優(yōu)勢，市場(chǎng)迅速放量，2019年銷(xiāo)售額為49.6億美元，有望替代曲妥珠單抗成為乳腺癌的頭牌。

       國內乳腺癌市場(chǎng)依舊火爆，曲妥珠單抗的生物類(lèi)似物，復宏漢霖、三生國健即將上市，后面正大天晴、嘉和蠢蠢欲動(dòng)……；CDK4/6、PARP在國內新藥研發(fā)也是擁擠異常；而在眾多玩家中，恒瑞可謂是優(yōu)勢明顯，已經(jīng)上市二線(xiàn)HER2藥物吡咯替尼，CDK4/6、PARP都進(jìn)入了臨床III期，口服氟維司群的研發(fā)和外企相比也是不遑多讓……

       4 前列腺癌--“富貴的煩擾”

       前列腺癌是美國數十年來(lái)最常見(jiàn)的男性癌癥之一，男性中每年新發(fā)病例數僅次于肺癌，是導致男性癌癥死亡的第二大原因，不乏多個(gè)亮眼的重磅藥物。

       表6. 前列腺癌代表藥物（TOP25榜單）

       二代AR抑制劑--恩雜魯胺由Medivation和安斯泰來(lái)合作研發(fā)，于2012年8月31日被FDA批準用于治療去勢抵抗性前列腺癌。憑借延長(cháng)生存期5個(gè)月的臨床獲益迅速打開(kāi)局面，同時(shí)臨床使用上不需要和糖皮質(zhì)激素潑尼松聯(lián)用。輝瑞公司正是看中了恩雜魯胺的潛力，花費140億美元拿下Medivation旗下的恩雜魯胺。2019年恩雜魯胺銷(xiāo)售額約為43億美元，大幅度超越強生的阿比特龍，是目前前列腺癌市場(chǎng)上當之無(wú)愧的超級重磅炸 彈。

       而強生的阿比特龍受專(zhuān)利到期與恩雜魯胺等藥物的沖擊，市場(chǎng)額在去年開(kāi)始大幅度下滑。未來(lái)2年內也將跌出腫瘤TOP25的榜單。

       國內市場(chǎng)，阿比特龍仿制已經(jīng)湊齊了恒瑞、正大天晴、江西山香藥業(yè)三家仿制，可以召喚集采神龍。二代AR抑制劑，國內恒瑞、蘇州開(kāi)拓、成都海創(chuàng )在內的多家公司的都處于III期臨床，加上未來(lái)恩雜魯胺的仿制上市，前列腺癌藥物市場(chǎng)也會(huì )再起波瀾。

       5 肺癌的驅動(dòng)基因、血管靶向、化療藥物

       相比于PD-1/PD-L1單抗在肺癌領(lǐng)域的大放異彩，驅動(dòng)基因、血管靶向、化療藥物略顯暗淡，不過(guò)市場(chǎng)表現依舊不俗，貝伐珠單抗、培美曲塞、奧希替尼、阿來(lái)替尼……都在10億美元之上

       表7. 肺癌代表藥物（TOP25榜單）

       雖然專(zhuān)利懸崖早已到達，不過(guò)貝伐珠單抗還是依靠肺癌、結直腸癌等瘤種的療效優(yōu)勢、以及與PD-L1的聯(lián)合綁定，為羅氏提供了穩定的現金流，2019年銷(xiāo)售額達到75億美元。

       三代EGFR抑制劑奧希替尼，憑借FLAURA等研究的成功，EGFR初治患者單藥一線(xiàn)使用OS達到3年以上，無(wú)論是對于EGFR突變或者T790M突變都具有顯著(zhù)優(yōu)勢，一舉奠定了奧希替尼在EGFR突變的霸主地位。目前奧希替尼已經(jīng)在全球78個(gè)國家和地區獲批用于一線(xiàn)治療，2019年8月也在中國獲批一線(xiàn)。隨著(zhù)眾多國家一線(xiàn)的獲批，奧希替尼也被大家給予厚望，有望進(jìn)一步在榜單上攀爬，突破50億美金大關(guān)。

       國內市場(chǎng)，貝伐珠單抗在眾多生物類(lèi)似物的圍追堵截下，價(jià)格也一再下調；不過(guò)由于國內抗血管市場(chǎng)還未飽和，整體貝伐珠單抗市場(chǎng)依舊有望進(jìn)一步放量；培美曲塞、白紫等經(jīng)典化療藥物深陷帶量采購風(fēng)波，市場(chǎng)會(huì )進(jìn)一步被壓縮；三代EGFR抑制劑，AZ奧希替尼將于豪森的奧美替尼強強對接，眾多三代EGFR抑制劑也是蓄勢待發(fā)，整體市場(chǎng)也將迎來(lái)大爆發(fā)。

       總結

       作為如今醫藥研發(fā)的焦點(diǎn)領(lǐng)域，腫瘤藥物研發(fā)已經(jīng)成為了眾多藥企角逐的斗獸場(chǎng)，TOP25榜單的爭奪賽也格外激烈。我們目睹了PD-1、BTK、CDK4/6、T790M藥物……的重磅迭起，也見(jiàn)證了羅氏三家馬車(chē)—貝伐、曲妥、利妥昔單抗等老而彌堅，也感受到了非格司亭、伊馬替尼等的英雄遲暮。

       在新靶點(diǎn)、技術(shù)層數不窮的今天，誰(shuí)又可以笑傲腫瘤領(lǐng)域，脫穎而出了，我將在下篇分享腫瘤領(lǐng)域的后起之秀。