2016年06月09日，默沙東斥資12.5億美元收購Afferent Pharmaceuticals，5億美元首付款，7.5億美元里程碑付款，此次收購默沙東獲得一款重要資產(chǎn)，即同類(lèi)首款藥物P2X3受體阻斷劑gefapixant (AF-219)。
2020年03月17日，默沙東公布gefapixant兩項關(guān)鍵臨床試驗COUGH-1, COUGH-2頂線(xiàn)數據，Gefapixant (45 mg Twice Daily) vs. 安慰劑可顯著(zhù)降低慢性咳嗽患者咳嗽次數，更為詳細的安全性和有效性數據仍待更新。
Gefapixant是首個(gè)公布3期臨床頂線(xiàn)數據的P2X3受體阻斷劑，同時(shí)預計成為首個(gè)獲批上市的P2X3受體阻斷劑，適應癥慢性咳嗽。遺憾的是，由于藥物選擇性不夠強，P2X2/3異源二聚體的脫靶作用，Gefapixant有一個(gè)很讓人關(guān)注的副反應，即出現了高比例的味覺(jué)障礙。新一代P2X3受體阻斷劑最重要的一個(gè) 便是提高藥物對P2X3同源二聚體的選擇性。
慢性咳嗽大部分與多種基礎疾病或是特定藥物使用相關(guān)，慢性咳嗽的標準療法一般關(guān)注的是基礎疾病的治療，因此，一直缺乏特異性治療方案。P2X3受體阻斷劑類(lèi)藥物預計成為一個(gè)突破，揭開(kāi)數十億美元市場(chǎng)。
一．慢性咳嗽與多種疾病相關(guān)：P2X3是肺和食道感覺(jué)神經(jīng)元重要通路
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外界刺激(香水、冷空氣、運動(dòng)、壓力等) 可引起 ATP釋放，從而作用于P2X3受體，刺激咳嗽。
慢性咳嗽：65%為女性 年齡50-60歲 與哮喘、過(guò)敏性鼻炎、ACEI類(lèi)藥物等相關(guān)
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慢性咳嗽發(fā)病人群，病因(相關(guān)疾病、相關(guān)藥物)，可以總結為：
o 癥狀持續8周以上；
o 平均年齡，50-60歲；65%為女性；
o 相關(guān)肺部疾病，哮喘，COPD, 支氣管擴張，IPF；
o 過(guò)敏性鼻炎，胃食管反流
o ACEI類(lèi)藥物使用
o 不明原因
但是，慢性咳嗽特異性治療藥物仍缺乏，標準療法關(guān)注在哮喘、過(guò)敏性鼻炎等基礎疾病等治療。
二．P2X3慢性咳嗽是一個(gè)確證靶點(diǎn) 藥物高選擇性是一個(gè)重要考量
P2X3受體阻斷劑gefapixant的2期臨床數據支持P2X3受體阻斷劑用于慢性咳嗽治療，gefapixant最新的2項關(guān)鍵3期臨床試驗繼續確證了P2X3受體阻斷劑的臨床獲益。
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50 mg-gefapixant vs. 安慰劑，咳嗽次數降低37%，登記號NCT02612610，完成概念驗證；2020年03月17日，關(guān)鍵臨床試驗COUGH-1, COUGH-2頂線(xiàn)數據，進(jìn)一步確證了Gefapixant (45 mg Twice Daily) 能夠給慢性咳嗽患者帶來(lái)臨床獲益。
味覺(jué)障礙是gefapixant最值得關(guān)注的安全性問(wèn)題
P2X3與P2X2/3--味覺(jué)障礙
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正如上文所提及，P2X3受體阻斷劑類(lèi)藥物應該著(zhù)重關(guān)注藥物選擇性問(wèn)題，作用于P2X2/3異源二聚體能夠引起味覺(jué)障礙不良反應，所以新一代 藥物均為高選擇性的P2X3受體阻斷劑。
三．P2X3受體阻斷劑類(lèi)藥物：值得關(guān)注的開(kāi)發(fā)管線(xiàn)，gefapixant預計成為同類(lèi)首款
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四．P2X3與慢性咳嗽：揭開(kāi)數十億美元市場(chǎng)
復發(fā)/難治性慢性咳嗽：美國260萬(wàn)患者，潛在市場(chǎng)數十億美元。
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P2X3相關(guān)適應癥：慢性咳嗽、慢性搔癢、神經(jīng)痛等等，具有廣泛適應癥人群
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五．P2X3受體阻斷劑類(lèi)藥物重要的臨床試驗總結
P2X3受體阻斷劑管線(xiàn)中，gefapixant和S-600918均先后完成了概念驗證，同時(shí)：
o gefapixant率先完成了2項3期關(guān)鍵臨床試驗，頂線(xiàn)數據表明了gefapixant 45mg達到臨床主要終點(diǎn)；
o COUGH-1，COUGH-2的詳細臨床數據，尤其是味覺(jué)障礙安全性數據，非常值得關(guān)注；
o S-600918是第2個(gè)完成概念驗證的藥物，登記號為JapicCTI-184027，后續關(guān)鍵3期臨床試驗的進(jìn)展值得關(guān)注；
o BLU-5937預計成為第3個(gè)完成概念驗證的藥物，NCT03979638初步臨床數據(安全性，有效性)值得關(guān)注。
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