頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》的最新一期上，刊登了一項有關(guān)“淀粉樣蛋白”的研究。美國Stowers研究所（Stowers Institute for Medical Research）的科學(xué)家與合作者首次以原子分辨率描述了大腦神經(jīng)細胞中一種淀粉樣蛋白的結構，讓我們對這類(lèi)常與神經(jīng)疾病聯(lián)系在一起的蛋白有了新的認識。
通常說(shuō)到淀粉樣蛋白，大家通常會(huì )想到各種神經(jīng)退變有關(guān)的疾病，比如阿爾茨海默病，還有帕金森病、亨廷頓病和克雅病等。所謂的“淀粉樣”，指的是原本可溶的蛋白異常地形成穩定的、不可溶的沉積物，破壞神經(jīng)組織。
“過(guò)去我們認為，淀粉樣蛋白的產(chǎn)生通常是由于某種原因蛋白質(zhì)變性或錯誤折疊，是一種不受控制的隨機過(guò)程。”Kausik Si教授說(shuō)。
然而，Kausik Si教授認為，對淀粉樣蛋白的主流認識可能存在誤解。Kausik Si教授師從神經(jīng)生物學(xué)家、因記憶研究榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎的Eric Kandel教授。在2003年，他們研究加利福尼亞海兔（Aplysia californica）——記憶研究的經(jīng)典模式生物時(shí)，有了驚人的發(fā)現。
在神經(jīng)系統相對簡(jiǎn)單的海兔中，竟存在有生理功能的淀粉樣蛋白。這種名為CPEB的蛋白與RNA結合，調控RNA翻譯為蛋白質(zhì)的過(guò)程，當它們聚合形成的淀粉樣蛋白時(shí)，幫助海兔維持長(cháng)期記憶。
后續在果蠅、小鼠等神經(jīng)系統更復雜的動(dòng)物中，研究人員發(fā)現，這種蛋白（在果蠅中的版本稱(chēng)為Orb2）也會(huì )發(fā)生自我聚合。
具體來(lái)說(shuō)，CPEB/Orb2在腦中有兩種結構形態(tài)，分別執行不同的功能，對于形成持久的記憶非常重要。主要形態(tài)是可溶的單體，在神經(jīng)連接處（也就是突觸）抑制翻譯過(guò)程；而當記憶形成時(shí)，這些單體會(huì )自我組裝成有生物化學(xué)活性的淀粉樣蛋白，促進(jìn)突觸的蛋白質(zhì)翻譯。
基于這些發(fā)現，Kausik Si教授認為，淀粉樣蛋白并不只是病理性的“壞”蛋白，而是“可以在特定時(shí)間、特定細胞中以特定形式形成”。不過(guò)，盡管他們猜測淀粉樣蛋白的狀態(tài)對于Orb2來(lái)說(shuō)可能很重要，但在動(dòng)物的神經(jīng)細胞內，“好”的淀粉樣蛋白是否真正存在，需要“眼見(jiàn)為實(shí)”。在此次研究中，科學(xué)家們決定一看究竟。
為看清具有生化活性的蛋白結構，研究人員沒(méi)有像通常那樣從細菌中提取重組表達的蛋白，而是從天然的來(lái)源得到內源性蛋白。“原始環(huán)境，也就是神經(jīng)系統，對于保持蛋白質(zhì)的活性構象非常重要。”第一作者Ruben Hervas博士介紹。為此，他們從大約300萬(wàn)只果蠅的大腦中分離并純化出足夠的Orb蛋白。
艱巨的工作獲得了回報！從純化的蛋白樣本中，他們確認Orb2能以單體、低聚體以及淀粉樣細絲形式存在，并且驗證不同形式對蛋白翻譯起著(zhù)抑制或激活的不同作用。
利用冷凍電鏡（cryo-EM）技術(shù)，研究人員解開(kāi)了內源性Orb2的結構，分辨率達到2.6埃。高分辨率的蛋白結構讓我們看到，內源性Orb2形成了約75納米長(cháng)的三重螺旋對稱(chēng)淀粉樣蛋白絲，31個(gè)氨基酸組成的原纖維核心以親水性界面相互交叉堆積。而這一點(diǎn)與致病淀粉樣蛋白的疏水性核心存在明顯差別。
通常淀粉樣蛋白與記憶喪失有關(guān)，而這種神經(jīng)元蛋白的淀粉樣蛋白幫助記憶形成，研究者猜測，或許就與這種結構特性有關(guān)。該研究在結論部分指出，“Orb2的親水性核心表明，一些神經(jīng)元淀粉樣蛋白可以作為穩定、可調節的記憶底物”。
接下來(lái)，研究人員打算確認，在人腦中是否同樣有這種具備正常功能的淀粉樣蛋白，以及它們對記憶的形成究竟起什么作用?；蛟S我們對淀粉樣蛋白“損害神經(jīng)”的老觀(guān)念會(huì )改變，也會(huì )對記憶如何形成有新的認識。
參考資料
[1] Ruben Hervas et al., (2020) Cryo-EM structure of a neuronal functional amyloid implicated in memory persistence in Drosophila. Science. DOI: 10.1126/science.aba3526
[2] How the historically misunderstood amyloid helps to store memories. Retrieved Mar. 16, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-03-historically-misunderstood-amyloid-memories.html
原標題：一直被誤解……最新《科學(xué)》看清“致病”蛋白如何幫助記憶
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