2020年03月11日，FDA加速批準納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗肝細胞癌二線(xiàn)新適應癥，雙腫瘤免疫療法可使肝細胞癌患者CR 8%, PR24%，至此，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗覆蓋4種癌癥，分別是黑色素瘤、腎細胞癌、結直腸癌和肝細胞癌，非小細胞肺癌一線(xiàn)適應癥仍在上市審評階段。

       2020年03月06日，CTLA-4單抗tremelimumab在晚期尿路上皮癌一線(xiàn)療法中一項關(guān)鍵臨床試驗DANUBE (NCT02516241) 中未達到臨床試驗終點(diǎn)，其中度伐利尤單抗 聯(lián)合 tremelimumab vs. 標準療法未顯著(zhù)改善患者總體生存期 (不考慮PD-L1水平)。目前，度伐利尤單抗聯(lián)合 tremelimumab在黑色素瘤一線(xiàn)、非小細胞肺癌一線(xiàn)、頭頸部鱗狀細胞癌二線(xiàn)、尿路上皮癌一線(xiàn)4個(gè)適應癥的關(guān)鍵臨床試驗均先后失敗。

       PD-(L)1+ CTLA4 重要3期臨床試驗

       截至目前，全球僅有百時(shí)美施貴寶CTLA4單克隆抗體Yervoy (ipilimumab) 獲批上市，適應癥覆蓋黑色素瘤 (晚期、術(shù)后輔助)，腎細胞癌 (一線(xiàn))，(MSI-H/dMMR)結直腸癌，肝細胞癌二線(xiàn)。除非小細胞肺癌外，CTLA4單克隆抗體在其他適應癥上的關(guān)鍵臨床試驗再無(wú)突破。

       毫無(wú)疑問(wèn)，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗是目前最為成功的雙免疫檢查點(diǎn)抗體方案，值得注意的是：1. 伊匹木單抗是目前唯一一個(gè)獲批上市的CTLA4單抗；2. 阿斯利康tremelimumab則在多個(gè)關(guān)鍵臨床試驗中失敗。

       本文關(guān)注雙免疫檢查點(diǎn)抗體方案，關(guān)注伊匹木單抗和tremelimumab的差異。

       一．PD-(L)1+CTLA4：腫瘤聯(lián)合免疫療法的協(xié)同

       CTLA-4 and PD-1 Pathways Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition

       CTLA-4表達于Treg細胞，可與CD28競爭結合B7，抑制T細胞激活和擴增。雙雙阻斷CTLA-4 和 PD-(L)1通路，解除免疫抑制，因此，CTLA-4 單抗和 PD-(L)1單抗聯(lián)用具有協(xié)同作用(文獻doi:10.1016/j.immuni.2019.11.003)。無(wú)論單克隆抗體聯(lián)用或靶向兩個(gè)靶點(diǎn)雙特異性抗體，雙腫瘤免疫療法的聯(lián)用備受關(guān)注，這其中，納武利尤單抗+伊匹木單抗，度伐利尤單抗 聯(lián)合 tremelimumab是最受關(guān)注的兩個(gè)治療方案。

       二．強ADCC 強Treg細胞清除可能是伊匹木單抗成功的關(guān)鍵

       CTLA4單克隆抗體，Treg細胞清除能力強弱是否是伊匹木單抗和Tremelimumab的差異關(guān)鍵？從分子基礎看：

       伊匹木單抗和Tremelimumab具有不同isotope，前者為IgG1kappa，后者為IgG2kappa。

       來(lái)源：Remarkably similar CTLA-4 binding properties of therapeutic ipilimumab and tremelimumab antibodies

       Figure 4: Similar epitope and distinct binding mode of ipilimumab and tremelimumab. (A) Sequence alignment of the VH and VL of ipilimumab and tremelimumab with CDRs indicated as underlined. (B) Superposition of ipilimumab-scFv/CTLA-4 complex and tremelimumab-Fab/CTLA-4 complex. CTLA-4 is shown in light blue. The VH of ipilimumab colored in cyan, VH of tremelimumab colored in limon, VL of ipilimumab colored in orange and VL of tremelimumab colored in purple, respectively. (C) Comparative binding of the CDR loops in ipilimumab and tremelimumab to CTLA-4 with VH of ipilimumab colored in cyan, VH of tremelimumab colored in limon, VL of ipilimumab colored in orange and VL of tremelimumab colored in purple, respectively. (D) Detailed interactions of HCDR3 of both ipilimumab and tremelimumab with CTLA-4. Residues involved in the hydrogen bond interactions are shown as sticks and labeled. Hydrogen bonds are shown as dash lines. HCDR3 of ipilimumab is colored in cyan, HCDR3 of tremelimumab in limon, the CTLA-4 in CTLA-4/ipilimumab complex in light blue, and CTLA-4 in CTLA-4/tremelimumab complex in light orange, respectively. (E) Comparison of the conformational changes of CTLA-4s extracted from ipilimumab-scFv/CTLA-4 complex (light blue), B7-1/CTLA-4 complex (limon), tremelimumab-Fab/CTLA-4 (hot pink) and free CTLA-4 (blue). β-sheets were labeled as indicated. 摘自Remarkably similar CTLA-4 binding properties of therapeutic ipilimumab and tremelimumab antibodies

       Remarkably similar CTLA-4 binding properties of therapeutic ipilimumab and tremelimumab antibodies文章中詳細對比了伊匹木單抗和Tremelimumab的分子基礎以及二者與抗原相互作用，重要觀(guān)點(diǎn)是：伊匹木單抗或Tremelimumab與CTLA4的結合表位高度相似，但可能具有不同結合模式。

       從目前披露的臨床數據和分子理論研究看，雖然伊匹木單抗和Tremelimumab在臨床試驗上優(yōu)劣原因復雜，但是目前研究理論基礎提示我們：新一代CTLA4單克隆抗體早期分子設計應該關(guān)注在：1. 立足于Treg細胞清除，而非單單CTLA4-B7的block，提高分子ADCC；2. 降低分子**，提高安全性。

       三．全球第二款CTLA4單克隆抗體何時(shí)獲批？

       伊匹木單抗目前仍是全球唯一一個(gè)獲批上市的CTLA4單克隆抗體。

       Tremelimumab + 度伐利尤單抗 + 化療方案能否獲批？

       雖然Tremelimumab在多個(gè)適應癥上，開(kāi)展了多項關(guān)鍵臨床試驗，其中，黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌已經(jīng)有臨床數據公布，但是，目前僅僅POSEIDON (NCT03164616) Tremelimumab + 度伐利尤單抗 + 化療方案在非小細胞肺癌一線(xiàn)治療中達到主要終點(diǎn)，其他臨床試驗均失敗，非小細胞肺癌臨床試驗POSEIDON是目前最有希望支持Tremelimumab搭車(chē)獲批的關(guān)鍵。

       Balstilimab & Zalifrelimab 是另一款最有希望獲批的雙腫瘤免疫方案

       Balstilimab & Zalifrelimab 最新披露出來(lái)的臨床數據還是挺好的，NCT03894215數據顯示，在宮頸癌二線(xiàn)中，Balstilimab & Zalifrelimab vs. Balstilimab，ORR: 20.6% vs. 11.4%，該臨床試驗預計將會(huì )支持其獲批。

       四．百時(shí)美施貴寶仍在搶占新一代CTLA4單克隆抗體優(yōu)勢

       1. https://mct.aacrjournals.org/content/17/1_Supplement/LB-B33

       2. https://cytomx.com/

       五．全球首個(gè)腫瘤免疫療法Yervoy (ipilimumab) 獲批適應癥總結

       CTLA4揭開(kāi)腫瘤免疫創(chuàng )新療法序幕

       2011年03月28日，Yervoy (ipilimumab) 美國率先獲批上市，首個(gè)適應癥為晚期轉移黑色素瘤，全球腫瘤免疫時(shí)代正式開(kāi)啟。

       Ipilimumab單藥療法：

       o 2011年03月28日，晚期轉移黑色素瘤

       o 2015年10月28日，stage III 黑色素瘤患者術(shù)后輔助治療

       o 2017年07月24日，12歲以上晚期轉移黑色素瘤患者

       PD-(L)1+CTLA4提高腫瘤響應 逐步拓展腎細胞癌、結直腸癌和非小細胞肺癌

       納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab療法：

       o 2015年10月1日，BRAF V600野生型晚期轉移黑色素瘤

       o 2016年01月23日，BRAF V600野生型/突變型晚期轉移黑色素瘤

       o 2018年04月16日，腎細胞癌，一線(xiàn)

       o 2018年07月11日，MSI-H/dMMR轉移結直腸癌

       o 2020年03月11日，肝細胞癌二線(xiàn)

       納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab，一線(xiàn)非小細胞肺癌，上市申請正在審評中。

       作者簡(jiǎn)介：1°C，醫藥行業(yè)從業(yè)人員，希望自己的專(zhuān)業(yè)文字會(huì )越來(lái)越有溫度，醫藥知識能夠服務(wù)更多人，打破信息知識的壁壘！

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