前言
研究表明， mIDH1存在于70%低級別膠質(zhì)瘤中，是膠質(zhì)瘤治療新靶點(diǎn)之一。但是由于血腦屏障的存在，獲得高血腦屏障通過(guò)性的mIDH1抑制劑滿(mǎn)足腦膠質(zhì)瘤治療的臨床需要仍具有極大的挑戰性。而目前，由FORMA公司開(kāi)發(fā)的mIDH1抑制劑FT-2102距離完成這個(gè)挑戰越來(lái)越近。
膠質(zhì)瘤(Gliomas)
膠質(zhì)瘤(Gliomas)是一種由中樞神經(jīng)系統膠質(zhì)細胞發(fā)展而來(lái)的原發(fā)性腫瘤，約占中樞神經(jīng)系統腫瘤總數的30%。多數膠質(zhì)瘤呈侵襲性生長(cháng)，具有高發(fā)病率和致死率。目前，膠質(zhì)瘤臨床化療用藥亟需拓展，但絕大多數膠質(zhì)瘤靶向藥物卻因血腦屏障透過(guò)性較差等種種原因而在研發(fā)過(guò)程中功虧一簣，折戟沉沙。
mIDH1
異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)是三羧酸循環(huán)中的一種限速酶，但突變的異檸檬酸脫氫酶1 (mutated isocitrate dehydrogenase 1, mIDH1)會(huì )產(chǎn)生過(guò)量的高致癌性代謝物2-羥基戊二酸(2-HG)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。2018年7月20日，FDA批準首個(gè)mIDH1抑制劑Ivosidenib (AG-120)用于急性髓性白血病(AML)的治療，證明了該靶點(diǎn)的可成藥性。
Olutasidenib (FT-2102)
Olutasidenib (FT-2102)是由FORMA公司開(kāi)發(fā)的具有喹諾酮骨架的mIDH1抑制劑。目前，FT-2102治療膠質(zhì)瘤(Gliomas)和多形性膠質(zhì)母細胞瘤(Glioblastoma Multiforme)的臨床二期實(shí)驗正在進(jìn)行當中(NCT 03684811)。
Scheme 1
根據專(zhuān)利信息顯示1-3，FORMA公司開(kāi)發(fā)的mIDH1小分子抑制劑的骨架結構可分為三類(lèi)，主要區別在于右側RHS部分，其分別為苯環(huán)，嘧啶雜環(huán)以及吡啶酮雜環(huán)。結構左側部分LHS皆為喹諾酮雜環(huán)(Scheme 1)。
Scheme 2
2019年，FORMA公司研究人員在雜志J. Med. Chem 發(fā)表文章4，闡述了由高通量篩選得到的苗頭化合物1經(jīng)多步優(yōu)化得到含有喹諾酮與嘧啶雜環(huán)的mIDH1抑制劑3的過(guò)程 (Scheme 2)?；衔?是此類(lèi)喹諾酮結構mIDH1抑制劑研究中的重要節點(diǎn)?；衔?與mIDH1二聚體的X-ray衍射共晶結構表明，化合物結合至酶的變構效應口袋(allosteric binding site)中?；诨衔锱c酶的共晶結構，將化合物2的site 1位置由C-H轉換成N原子，N能夠與Ile218的N-H通過(guò)水分子形成氫鍵，增加化合物抑制能力，并且可以適當降低分子的親脂性。
FT-2102是由化合物2的site 1位置引入酮羰基衍生而來(lái)，吡啶酮結構能夠固定羰基氧的朝向，使羰基氧能夠與Ile218的N-H直接形成氫鍵 (Scheme 2)。與化合物3相比，FT-2102具有更高的動(dòng)力學(xué)溶解度5。
Table 1
在實(shí)驗室研究階段，FT-2102就顯示出較高的血腦屏障透過(guò)性的潛力。利用Pfizer公司提出的中樞神經(jīng)系統多參數優(yōu)化模型(central nervous system (CNS) multiparameter optimization (MPO) score)6對FT-2102進(jìn)行計算評估，計算結果表明其值(5.2)高于化合物2 (4.7)。
研究者對FT-2102在雄性CD-1小鼠中的血腦屏障透過(guò)性和游離藥物暴露量進(jìn)行了研究。當口服給藥量5mg/kg時(shí)，腦與血漿全藥濃度比值（brain to plasma ratio）為0.24。當口服給藥量提升至100mg/kg時(shí)，腦與血漿全藥濃度比值（brain to plasma ratio）進(jìn)一步提升至0.38，表明該化合物具有一定的血腦屏障滲透性，在較高劑量時(shí)腦部暴露量可滿(mǎn)足治療需求。此外，在人工膜PAMPA滲透體系 (19.9 ×10-6 cm/s)和Caco-2細胞系統(Papp(B-A)/(A-B):9/12)中均觀(guān)察到FT-2102的高被動(dòng)細胞通透性。與此同時(shí)，FT-2102具有較低的流出比(ER:1.35)，表明其被p-糖蛋白驅動(dòng)流出的可能性較低，這也是評價(jià)化合物血腦屏障透過(guò)性的關(guān)鍵指標之一。
根據FORMA公司在SNO會(huì )議中披露的臨床實(shí)驗結果顯示7，FT-2102人血漿蛋白的結合率為94.5％（游離藥物為5.5％），人腦與血漿游離藥物濃度比值Kp,uu為0.54 (Table 2)。這證實(shí)了以臨床相關(guān)劑量給藥時(shí)，FT-2102具有通過(guò)人血腦屏障的能力。
Table 2
結語(yǔ)
研究人員通過(guò)對化合物cLogP, cLogD(pH=7.4), TPSA等理化性質(zhì)以及ADME的優(yōu)化，最終得到了具有良好成藥性且兼備血腦屏障透過(guò)性的FT-2102。目前，FT-2102單藥以及與阿扎胞苷聯(lián)用治療高級別膠質(zhì)瘤的Phase II 臨床實(shí)驗正在進(jìn)行當中，我們也希望該項研究能為膠質(zhì)瘤治療帶來(lái)更多好消息。
參考文獻：
1. WO 2016044782 A1
2. WO 2016044781 A1
3. WO 2016044789 A1
4. Lin, J.; Lu, W.; Caravella, J. A.; Campbell, A. M.; Diebold, R. B., et al. Journal of Medicinal Chemistry 2019, 62, 6575-6596.
5. Caravella, J. A.; Lin, J.; Diebold, R. B.; Campbell, A.-M.; Ericsson, A., et al. Journal of Medicinal Chemistry 2020.(ASAP) DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01423.
6. Wager, T. T.; Hou, X.; Verhoest, P. R.; Villalobos, A. ACS Chemical Neuroscience 2010, 1, 435-449.
7. https://www.formatherapeutics.com/pipeline/publications-presentations/
作者簡(jiǎn)介：藥物研發(fā)從業(yè)人員，愿意從藥學(xué)知識海洋里捧一掬水與君分享。
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