賽諾菲和羅氏最近將各自的選擇性雌激素受體降解劑（SERD）SAR439859和RG6171推進(jìn)至關(guān)鍵臨床試驗的舉措，促使分析師重新審視這一作用機制。華爾街著(zhù)名投資銀行Jefferies表達了大膽的觀(guān)點(diǎn)，稱(chēng)之為“至少20-30億美元的市場(chǎng)機會(huì )”。
2014年7月，羅氏以7.25億美元收購S(chǎng)eragon，這一作用機制迎來(lái)了重大轉折，被認為將為乳腺癌武器庫增加一些新鮮的血液。有分析師指出，一款可口服給藥的有效藥物，可能成為一款改變游戲規則的產(chǎn)品。
SERD的故事實(shí)際上是由氟維司群開(kāi)始的。阿斯利康的Faslodex（氟維司群）于2002年上市，2018年銷(xiāo)售額剛突破10億美元大關(guān)，這是其專(zhuān)利到期前的最后一整年。據認為，Faslodex的低生物利用度和肌肉注射限制了該藥的潛力，這促使行業(yè)開(kāi)始尋找一種有效的口服藥物。
這些藥物針對的是乳腺癌的一個(gè)利基市場(chǎng)，即通常HER2呈陰性、但受雌激素受體（ER）信號驅動(dòng)的乳腺癌。Faslodex有一個(gè)二線(xiàn)治療標簽，在芳香化酶抑制劑治療失敗后使用。
該理論認為，與ER結合可以改變其活性。第一代選擇性雌激素受體調節劑包括他莫昔芬（tamoxifen），但并沒(méi)有對所有受體信號有覆蓋效應；這為SERD提供了線(xiàn)索，提示通過(guò)降解受體可以完全消除ER及其作用。
在結構上，SERD由一個(gè)分子支架（可擊中受體的配體結合口袋）和一個(gè)長(cháng)的側鏈（名為“degron”，可導致受體的降解）組成。Jefferies提醒稱(chēng)，為了追求理想的特性，開(kāi)發(fā)人員已經(jīng)改變了兩者的組成。不過(guò)，關(guān)鍵臨床數據才是最終的考驗。
最近，賽諾菲新任首席執行官將SAR439859定位為集團六大增長(cháng)動(dòng)力之一，這使得SERD機制成為了行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。該藥的二線(xiàn)治療II期試驗可能在今年年底前產(chǎn)生數據，如果成功，將支持2021年的監管申請提交。
同時(shí)，羅氏上個(gè)月透露，RG6171已進(jìn)入III期臨床試驗。雖然這項研究尚未在clinicaltrials.gov上公布，但羅氏表示，將測試CDK4抑制劑與SERD聯(lián)合用于一線(xiàn)治療。
羅氏收購S(chǎng)eragon獲得的兩個(gè)早期SERD資產(chǎn)在之前已經(jīng)被放棄了，目前已聚焦于RG6171，該公司表示，這款藥物是同類(lèi)最佳的口服SERD藥物，與其他SERD相比，具有更高的體內療效。
SERD臨床進(jìn)展方面，今年最早出爐的數據可能來(lái)自輝瑞/Zentalis的Zn-c5以及G1 Therapeutics公司的rintodestrant，后者將與輝瑞的CDK抑制劑Ibrance啟動(dòng)一項聯(lián)合用藥II期擴展研究。根據G1公司的說(shuō)法，rintodestrant是一款潛在同類(lèi)最佳的SERD。
目前在研的SERD藥物中，Radius公司的elacestrant也已經(jīng)進(jìn)入III期研究EMERALD。此前，該藥在先前接受過(guò)中位數達三種療法治療失敗的乳腺癌患者中獲得了令人印象深刻的緩解率數據。不過(guò)，去年11月，Radius決定專(zhuān)注于內分泌疾病，將腫瘤學(xué)列為“探索戰略選擇”，雖然EMERALD研究預計將在今年完成入組，但該公司已計劃不再對elacestrant項目進(jìn)行投資。
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