2019年12月起，新型冠狀病毒（2019-nCoV）肺炎在武漢市爆發(fā)流行，并迅速傳播到中國和全世界，至今全國已累計報告確診病例超過(guò)4萬(wàn)例，其主要原因是病毒傳染力強、潛伏期長(cháng)。
2019-nCoV是人類(lèi)冠狀病毒中的第七種，屬于Beta冠狀病毒。相關(guān)研究推斷其自然宿主可能是蝙蝠，主要通過(guò)S-蛋白與人ACE2互相作用的分子機制來(lái)感染人的呼吸道上皮細胞，因此對人有很強的傳染性。
據中國多家機構合作研究，最初入院的41個(gè)患者多數有武漢市華南海鮮市場(chǎng)暴露史（68.3%），但因第一位發(fā)病者與另外12個(gè)患者與該市場(chǎng)無(wú)關(guān)，故部分學(xué)者認為海鮮市場(chǎng)并非2019-nCoV的唯一來(lái)源。
圖1 新冠病毒肺炎疫情，來(lái)自丁香園
自新冠病毒爆發(fā)以來(lái)，特效藥的研發(fā)一直是人們關(guān)注的重點(diǎn)。2月4日，中國工程院院士、國家衛健委高級別專(zhuān)家組成員李蘭娟團隊在武漢公布治療新冠病毒肺炎的最新研究成果：對多種抗病毒 藥物篩選之后，發(fā)現阿比朵爾和達蘆那韋兩種藥物，能有效抑制2019-nCoV。
幾乎與此同時(shí)，《柳葉刀》則為我們帶來(lái)了又一個(gè)好消息：經(jīng)典JAK激酶抑制劑巴瑞替尼（Baricitinib）或可用于新冠病毒肺炎的治療。該成果由帝國理工學(xué)院和BenevolentAI制藥公司使用人工智能（尤其是深度學(xué)習）和知識圖譜篩選而來(lái)的。
該研究指出，大多數病毒是通過(guò)內吞作用進(jìn)入細胞內，新冠病毒則主要是經(jīng)肺部的AT2肺泡上皮細胞的ACE2受體對人進(jìn)行感染的，而AP2關(guān)聯(lián)蛋白激酶1（AAK1）則是最常見(jiàn)的內吞作用的調節器。所以研究者認為抑制AAK1，則可阻斷新冠病毒進(jìn)入細胞，進(jìn)而阻斷疫情的進(jìn)一步蔓延和惡化。
研究者對已知的378種AAK1抑制劑（包括47種獲批藥物）進(jìn)行篩選發(fā)現，有6種與AAK1有高親和力，其中包括抗腫瘤藥物舒尼替尼和厄洛替尼等，但是這兩種藥物的毒副作用比較大（肝衰竭甚至死亡），所以研究者認為這兩種藥物并不適合用于新冠病毒肺炎的治療。
相比而言，另一種與AAK1具有高親和力的藥物——JAK激酶抑制劑巴瑞替尼（Baricitinib）也與細胞周期蛋白G關(guān)聯(lián)激酶（另一種細胞內吞調節器）有很好的親和力。有研究顯示，每日一次給藥4 mg或2 mg即可有效的抑制AAK1酶，所以研究者建議使用該藥物進(jìn)行臨床試驗。
圖2 潛在有效藥物阻斷新冠病毒的流程圖，來(lái)自柳葉刀
巴瑞替尼是一種選擇性的JAK1和JAK2不可逆抑制劑，是由禮來(lái)和Incyte公司研發(fā)的用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的新藥(商品名為Olumiant?)，已于2017年2月在歐洲批準上市，2018年6月在美國批準上市，但適應證為對一種或多種TNF 抑制劑療效不佳的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者且僅2mg劑型獲批；2019 年7月1日，國家藥品監督管理局 (NMPA) 正式批準了艾樂(lè )明?（巴瑞替尼片）2 mg片劑用于治療成人中重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎。
巴瑞替尼對JAK1和JAK2的半數抑制濃度（IC50）分別為5.9 nmol/L和5.7 nmol/L。巴瑞替尼口服絕對生物利用度約為80%，健康受試者進(jìn)食高脂餐時(shí)服藥，AUC和Cmax均值分別降低約11%和18%，是否進(jìn)餐時(shí)服藥均不影響全身藥物接觸量。巴瑞替尼分布至全身組織，約50%與血漿蛋白結合，約45%與血清蛋白結合。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者巴瑞替尼全身清除率8.9 L/h，半衰期約為12 h。
巴瑞替尼服藥劑量約75%從尿排泄，約20%從糞便排泄，原形藥在尿和糞中分別占 69 %和15%。
多項大型臨床Ⅲ研究表明，耐受性良好且不良反應比較小，主要表現為上呼吸到感染和帶狀皰疹。
首批763例重癥新冠病毒肺炎已經(jīng)進(jìn)行臨床試驗，并于2月6日接受瑞德西韋治療以及阿比朵爾和達蘆那韋的體外細胞試驗的高效性給了黑暗中的中國人一縷陽(yáng)光，使得我們面對逐日增長(cháng)的確診數和死亡數不再恐懼。
有資料顯示2mg*28片裝的巴瑞替尼片價(jià)格約為4000元，成本較為高昂。
人工智能雖檢索出藥物“巴瑞替尼”具有治療2019-nCov的潛力，但是人工智能通俗一點(diǎn)解釋就是利用AI，對數以萬(wàn)記的化合物進(jìn)行虛擬篩選，既沒(méi)有動(dòng)物試驗也沒(méi)有體外試驗，而是利用數據庫對其進(jìn)行分析。巴瑞替尼治療新型冠狀病毒肺炎的臨床研究也尚未見(jiàn)報，故其實(shí)際效果有待進(jìn)一步驗證。
參考資料
[1] Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoVacute respiratory disease. Lancet. online 4 February 2020.
[2] Na Z, Ding Z, Wen W, Xin L, Bo Y J, et al. S Clinical features of patients infectedwith 2019 novel coronavirus in Wuhan,China. Lancet.online January 24, 2020
[3]Tanaka Y, Atsumi T, Amano K, et al. Efficacy and safety of baricitinib inJapanese patients with rheumatoid arthritis: subgroup analyses of four multinationalphase 3 randomized trials[J]. Mod Rheumatol, 2018, 28(4): 583-591.
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