據羅氏旗下基因泰克估計，現在已知與疾病相關(guān)靶點(diǎn)有4000個(gè)、但只有1000個(gè)有了相關(guān)藥物。為了為剩下的3000個(gè)蛋白找到合適藥物GENE提出幾個(gè)主攻方向，如大環(huán)化合物、RNA調控劑、化學(xué)誘導二聚、靶向遞送等。這些小分子藥物開(kāi)發(fā)的重要前沿當然不止GENE在參與，但同時(shí)開(kāi)發(fā)這些技術(shù)的公司也并不太多。不可成藥靶點(diǎn)指那些高活性配體的理化性質(zhì)太差、以至于無(wú)法給藥或無(wú)法達到靶點(diǎn)所在位置的蛋白，配體盡管對純化蛋白結合力很高但生物活性無(wú)法達到治療水平。因為傳統小分子藥物發(fā)現技術(shù)和已有化合物結構類(lèi)型的限制，很多蛋白家族如磷酸酶、蛋白相互作用靶點(diǎn)、MMP等成藥性很差。當然不可成藥只是相對于當前技術(shù)和化合物類(lèi)型，如KRAS這個(gè)最有名的不可成藥靶點(diǎn)因為片段藥物設計最近脫單。
兩年前Stott預言制藥業(yè)即將進(jìn)入負回報區，他認為最可能逆轉這個(gè)趨勢的技術(shù)就是能把高活性的大分子配體遞送到細胞內的技術(shù)，這在很大程度上將解決難成藥靶點(diǎn)的成藥性問(wèn)題。大環(huán)化合物可能是這個(gè)方向的一個(gè)突破口。大環(huán)化合物與非環(huán)（直鏈）分子的區分是程度上而不是本質(zhì)上的，直鏈分子也有環(huán)狀構象（即三維形狀）、只是還有更多其它構象。環(huán)狀分子因為可能構象數量大大少于直鏈分子、很多直鏈分子被代謝、或被外排泵識別的構象環(huán)狀分子沒(méi)有，所以代謝穩定性和過(guò)膜性都可能有較大改善。但大環(huán)化合物合成比較困難，只有結構相對簡(jiǎn)單的環(huán)肽可以大規模合成。GENE與日本一個(gè)叫做PeptiDream的多肽平臺技術(shù)公司合作，估計是尋找這類(lèi)藥物。
其它幾個(gè)技術(shù)都是間接改善成藥性。RNA調控劑主要是調控RNA剪接這一步，或者糾正一個(gè)剪接錯誤、或者故意制造剪接事故而減少靶點(diǎn)蛋白的合成。這個(gè)技術(shù)過(guò)去10年已經(jīng)從癡人說(shuō)夢(mèng)變成了上市藥物，GENE自己就有一個(gè)SMA藥物risdiplam已經(jīng)接近上市?，F在已有幾個(gè)小生物技術(shù)公司專(zhuān)門(mén)開(kāi)發(fā)這類(lèi)藥物，大藥廠(chǎng)如諾華、輝瑞也都有這個(gè)技術(shù)。目前這類(lèi)藥物還只用于單基因罕見(jiàn)病，所以藥價(jià)很高。今天輝瑞的RNA調控劑藥物tafamidis因為22萬(wàn)美元售價(jià)遭到支付部門(mén)質(zhì)疑。
化學(xué)誘導二聚是細胞過(guò)程一個(gè)常見(jiàn)調控機制，但因為技術(shù)支持有限很少藥物是根據這個(gè)機制設計的。相對容易設計的是以PROTAC為代表的誘導蛋白降解技術(shù)，Arvinas今年有分別針對雌激素和雄激素受體的兩個(gè)藥物進(jìn)入臨床。但其它技術(shù)同樣可能間接調控不可成藥蛋白，前幾天創(chuàng )建EQRx的Borisy曾經(jīng)參與創(chuàng )建一個(gè)叫做Warp Drive Bio的公司，就是利用這個(gè)技術(shù)。他的研究生老板Schreiber去年也呼吁制藥業(yè)開(kāi)始搭建評價(jià)這類(lèi)藥物的技術(shù)支持平臺。靶向遞送當然是個(gè)很老的概念，最近幾個(gè)ADC因為臨床效果很好令這個(gè)技術(shù)的可信度增加。但上周羅氏總裁在接受路透社采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)ADC太復雜、羅氏已經(jīng)改變戰略方向。據說(shuō)羅氏5年前有十幾個(gè)ADC藥物在臨床，現在只有一個(gè)、還不是抗癌藥。
因為絕大多數靶點(diǎn)目前為不可成藥靶點(diǎn)，所以不解決這個(gè)問(wèn)題新藥產(chǎn)出無(wú)法有大幅度提高。除了這些間接手段，化學(xué)家也可以合成更多結構類(lèi)型擴大成藥空間。遺憾的是新型結構類(lèi)型尋找非常困難，也與制藥業(yè)流行的高通量思路相悖、所以并不是一個(gè)主要投資方向。雖然現在已有近2000小分子藥物，但結構類(lèi)型卻十分有限、90年代有人統計多數藥物是30幾個(gè)母核的衍生物。很多結構類(lèi)型來(lái)自天然產(chǎn)物或內源性荷爾蒙，合成藥物中最著(zhù)名的結構類(lèi)型苯并二氮卓的發(fā)現是因為一次偶然事故。Sternbach本來(lái)想隨機做個(gè)新結構，結果只生成了這個(gè)副產(chǎn)物。一次打掃實(shí)驗室本來(lái)想扔掉這個(gè)副產(chǎn)物，但扔之前他給做藥理的同事一點(diǎn)試一下，結果誕生了這個(gè)最多產(chǎn)的結構類(lèi)型。另一個(gè)獨特結構是色苷酸鈉，卻本是一個(gè)雜質(zhì)。而用高新技術(shù)從頭設計成功的成藥骨架非常有限。
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